2006年，對于美國康涅狄格州紐黑文耶魯大學(xué)病理學(xué)家DavidRimm來(lái)說(shuō)，一切都進(jìn)展得很順利。他研究了一項有效治療黑色素瘤皮膚癌的指導方法，有望挽救生命。這項技術(shù)的基礎是抗體——可以結合成為特殊生物學(xué)分子的Y形大蛋白，而且可以在樣本中標志它們的存在。Rimm已經(jīng)發(fā)現了一種抗體結合方法，當用其為腫瘤活組織“染色”時(shí)，可以形成一種表示患者是否需要服用一些烈性藥物以阻止術(shù)后復發(fā)的模式。他為此已經(jīng)籌備了200萬(wàn)美元，準備推動(dòng)該技術(shù)的臨床應用。

　　但是在2009年，事情卻變得四分五裂。當Rimm預定了一系列新鮮抗體之后，他的研究團隊卻不能再復制出原始研究成果。而這些抗體來(lái)自于同一家公司的同一批貨，因此性質(zhì)也被認為應該是相同的——然而這些抗體卻難以產(chǎn)生同樣的染色模式，甚至對同樣的腫瘤也是如此。Rimm被迫放棄自己關(guān)于黑色素瘤抗體療法的研究。“我們學(xué)到了教訓：不應該依靠它們。”他說(shuō)，“那是一次讓人痛苦的實(shí)驗室會(huì )議。”

　　抗體是生物科學(xué)中應用最普遍的工具，它們在很多實(shí)驗中被用于分辨和區別其他分子。但現在很清楚，它們也是最易出問(wèn)題的地方。很多人認為，抗體是被稱(chēng)作研究“再現性危機”的主要驅動(dòng)因素。一些拙劣的抗體可能會(huì )比其他任何實(shí)驗室手段更容易產(chǎn)生問(wèn)題，對此深有體會(huì )的賓夕法尼亞州TetraLogic制藥公司首席技術(shù)官GlennBegley說(shuō)，他是一項備受爭議研究的作者，該研究表明：在53項地標性研究論文中，有47項無(wú)法復制。

　　一些深受抗體危害的科學(xué)家準備談?wù)撨@個(gè)問(wèn)題，但是目前來(lái)看，稱(chēng)其為一項運動(dòng)或許仍然為時(shí)尚早。

　　買(mǎi)家須審慎驗證

　　加拿大多倫多西奈山醫院蛋白質(zhì)組科學(xué)家IoannisPrassas有著(zhù)慘痛的經(jīng)歷。他和同事一直在跟蹤研究一種叫作CUZD1的帶白質(zhì)，他們認為該蛋白可以用于檢測一些人是否存在胰腺癌。他們買(mǎi)了一個(gè)蛋白質(zhì)檢測儀器設備，花費了兩年時(shí)間、50萬(wàn)美元并積累了上萬(wàn)名患者樣本，最后卻發(fā)現該設備中的抗體在識別另一種不同的癌癥蛋白CA125，根本沒(méi)有與CUZD1結合。

　　在回顧中，Prassas說(shuō)，匆忙進(jìn)行一項可能有前景的假說(shuō)意味著(zhù)他和研究團隊沒(méi)能進(jìn)行所有正確的檢測。“如果有人說(shuō)，‘這是一篇你可以使用的文章’，你是如此渴望測試它，以至于最后忘了并不包括在文章中的情況。”

　　大多數購買(mǎi)抗體的科學(xué)家都會(huì )相信瓶裝上的標簽，Rimm說(shuō)：“作為一名病理學(xué)家，我已經(jīng)得到了教訓，你必須驗證抗體。”

　　抗體是由大多數基準動(dòng)物產(chǎn)生的用以靶向入侵者如細菌的免疫系統。自上世紀70年代開(kāi)始，科學(xué)家就開(kāi)始開(kāi)發(fā)各種抗體用于研究。如果一名研究人員給一只兔子注射了一種相應蛋白，一種被稱(chēng)為B細胞的白細胞就會(huì )開(kāi)始針對該蛋白產(chǎn)生抗體，而且可以從其血液中采集到這種抗體。而作為一種始終如一的產(chǎn)物，B細胞可以被檢索到，并與一種“永生化細胞”相融合，然后經(jīng)過(guò)培育提供理論上可以達到無(wú)窮盡的供應量。

　　30年前，需要抗體用于實(shí)驗的科學(xué)家必須親自動(dòng)手制作抗體。但是上世紀90年代末，大量公司開(kāi)始接管這一工作程序。

　　今天，有超過(guò)300家公司銷(xiāo)售200多萬(wàn)種抗體用于研究。據一家全球性咨詢(xún)機構弗若斯特沙利文公司相關(guān)數據統計，在2011年，其市場(chǎng)價(jià)值已達到16億美元。

　　抗體并非“神奇試劑”

　　在生物學(xué)領(lǐng)域，表觀(guān)遺傳學(xué)研究嚴重依賴(lài)抗體來(lái)檢測調控基因表達的蛋白如何被修飾。2011年，一項對246個(gè)用于表觀(guān)遺傳學(xué)研究的抗體測試發(fā)現，其中有四分之一的抗體在特異性檢測中失敗，意味著(zhù)它們經(jīng)常會(huì )與超過(guò)一個(gè)以上的靶標相結合。而且其中有4個(gè)抗體特異性很明確，但是卻完全搞錯了靶標。

　　說(shuō)來(lái)有趣，科學(xué)家一直知道，生物學(xué)領(lǐng)域的一些抗體是存在問(wèn)題的，但是整體而言，這些問(wèn)題很難對整個(gè)生物學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生大問(wèn)題。可能規模最大的評估來(lái)源于人類(lèi)蛋白質(zhì)圖譜，這項由瑞士一家財團支持的研究旨在針對人類(lèi)基因中的每一種蛋白制作出抗體。

　　目前，該研究已經(jīng)檢測了大約兩萬(wàn)種商業(yè)抗體，并發(fā)現其中不超過(guò)50%的抗體能被有效應用于分辨保存切片組織中的蛋白分布。這可能會(huì )讓一些科學(xué)家認為，超過(guò)一半的可獲取商業(yè)抗體都不可靠。

　　但可靠性需要依賴(lài)實(shí)驗。“我們對于商業(yè)抗體的經(jīng)驗是，它們在一些應用中經(jīng)常還可以，但是可能在另一些應用中會(huì )出現可怕的結果。”瑞典斯德哥爾摩皇家理工學(xué)院生物學(xué)家、參與人類(lèi)蛋白質(zhì)圖譜研究項目的MathiasUhlén說(shuō)。

　　意識到抗體問(wèn)題的研究人員說(shuō)，科學(xué)家需要更加警惕。“抗體不是生物研究領(lǐng)域的‘神奇試劑’。你不能僅僅把它們丟在樣本中，然后期待得到的結果會(huì )100%可靠，而不對其作出哪怕一點(diǎn)的關(guān)鍵思考。”加州大學(xué)戴維斯分校神經(jīng)學(xué)單克隆抗體研究領(lǐng)域首席科學(xué)家JamesTrimmer說(shuō)，他所在的研究部門(mén)主要制作神經(jīng)科學(xué)方面的抗體。和很多供應商一樣，他所在的機構也會(huì )詳盡地說(shuō)明一種抗體應該被使用的實(shí)驗種類(lèi)，但是科學(xué)家經(jīng)常不遵循他們的指導說(shuō)明。

　　實(shí)際上，研究人員會(huì )拒絕購買(mǎi)沒(méi)有廣泛試驗數據的抗體，或者他們自己會(huì )進(jìn)行有效驗證。不得已之下，很多研究人員不得不依靠口口相傳的方式或是發(fā)表文獻的方式征求建議。但是這也會(huì )產(chǎn)生自續性問(wèn)題，導致一些效果更好的抗體后來(lái)卻使用得很少，或是不怎么使用，挪威奧斯陸大學(xué)蛋白質(zhì)組研究人員FridtjofLund-Johansen認為。“市場(chǎng)上其實(shí)有非常好的抗體。”他說(shuō)，“但是我們不知道它們在哪里。”

　　Lund-Johansen現在正試圖通過(guò)發(fā)展高通量分析改變這一問(wèn)題，這種技術(shù)可以即刻對上萬(wàn)個(gè)抗體進(jìn)行對比。

　　時(shí)間是考驗

　　在過(guò)去10年中，各種試圖讓抗體信息更容易被獲取的平臺項目迅速崛起。比如由人類(lèi)蛋白質(zhì)圖譜研究項目維持的在線(xiàn)試劑門(mén)戶(hù)網(wǎng)Antibodypedia，到目前為止已經(jīng)編錄了180多萬(wàn)種抗體，并評價(jià)了各種實(shí)驗技術(shù)的驗證數據。但是在275項研究中，少于一半的產(chǎn)品測試均被打了折扣，僅僅賺到了一個(gè)所謂的“獨立驗證”勛章。

　　此外，其他商業(yè)和非營(yíng)利性機構也在幫助科學(xué)家檢測抗體。但是這些努力中沒(méi)有一項在科學(xué)界站穩腳跟。很多科學(xué)家根本沒(méi)有意識到這些資源的存在。

　　抗體市場(chǎng)變得如此擁擠、龐大，質(zhì)量問(wèn)題已經(jīng)日益成為一些供應商的商業(yè)計劃的一部分。“現在，市場(chǎng)上有如此多的競爭，必須要讓自己與眾不同。”英國一家生物技術(shù)咨詢(xún)機構領(lǐng)袖TimBernard說(shuō)。一些供應商，如劍橋的Abcam公司正在鼓勵用戶(hù)匯報他們自己的數據，并在該公司網(wǎng)站上進(jìn)行排名。Abcam公司的商業(yè)行為統計表明，它的顧客在購買(mǎi)前平均會(huì )核對9次數據頁(yè)面，這說(shuō)明顧客需要獲得更多信息。

　　一些科學(xué)家呼吁進(jìn)行更徹底的改變。在《自然》雜志近期的一項評論中，新墨西哥州勞斯阿拉莫斯國家實(shí)驗室的AndrewBradbury和100多位簽名人提出對抗體的制造和銷(xiāo)售方式進(jìn)行大規模轉變。他們建議僅使用已經(jīng)被定義到DNA序列水平的抗體，然后在設計的“重組細胞”中制造它們。

　　這種提議將會(huì )規避大量由動(dòng)物生產(chǎn)所導致的變異性。但是該提議需要被許多公司視作商業(yè)機密的單個(gè)抗體信息，而且這種現有抗體市場(chǎng)以及數百萬(wàn)種產(chǎn)品將需要被廢除與重建。

　　當前，辨別可獲取抗體的壓力日益增加。Trimmer則對抗體市場(chǎng)的態(tài)度不大樂(lè )觀(guān)，他認為未來(lái)的抗體質(zhì)量可能會(huì )龜速爬行，而不是跳躍式前進(jìn)，他希望看到一個(gè)更加樂(lè )觀(guān)的反饋回路：當科學(xué)家開(kāi)始意識到偽劣產(chǎn)品后，他們更可能會(huì )挑戰現實(shí)，揭露更多偽劣產(chǎn)品。他表示，好在當前人們對抗體普遍存在的漫不經(jīng)心的態(tài)度已經(jīng)開(kāi)始褪去。“現在已經(jīng)峰回路轉了一點(diǎn)兒。”他說(shuō)，“我們還需要繼續討論這個(gè)話(huà)題。”