細胞凋亡是多細胞生物細胞死亡的經(jīng)典途徑之一。在早期發(fā)育時(shí)期，細胞凋亡可以清除那些衰老的，或收到損傷的細胞群體，在后期細胞凋亡可以維持機體的穩態(tài)平衡。通常認為細胞凋亡是一類(lèi)抗癌癥的生物過(guò)程，因為它會(huì )將DNA受損的細胞及時(shí)清除。（我們都知道DNA受到損傷是細胞癌變的關(guān)鍵步驟）然而越來(lái)越多的證據表明細胞凋亡與癌癥發(fā)生之間的關(guān)系并沒(méi)有那么簡(jiǎn)單。一些研究表明細胞凋亡中的關(guān)鍵蛋白能夠促進(jìn)癌癥的發(fā)生。比如一類(lèi)叫做Fas的死亡受體，小鼠敲除實(shí)驗證明缺失了Fas的小鼠其癌化效率變慢了。另外一項研究發(fā)現在頭頸癌以及乳腺癌患者中caspase-3的表達量異常的高，而內在的原因未知。

　　最近，來(lái)自美國杜克大學(xué)醫學(xué)中心皮膚病科的Chuan-YuanLi課題組在《mocelularcell》發(fā)表了他們對于caspase-3在癌變過(guò)程中的作用機制的研究。

　　首先，作者使用caspase-3EGFP報告基因轉入人源乳腺表皮細胞MCF10A中。之后通過(guò)高強度的輻射使這些細胞DNA受損。結果顯示，在照射過(guò)后的細胞中出現了高強度的GFP表達，標志著(zhù)caspase-3的表達。之后，作者通過(guò)流式分選的方法將細胞愛(ài)找GFP表達強度的不同分為高表達組與低表達組。結果顯示，在高表達組中，盡管caspase-3的切割以及細胞色素C的釋放是非常強的效應，但這部分細胞卻并沒(méi)有出現任何凋亡的表型。這一結果與我們一貫的認識不同。進(jìn)一步的輻射與流式分析，作者發(fā)現根據輻照強度的不斷升高，細胞的caspase-表達量也不斷上升。以上這些結果說(shuō)明非致死性的輻照能夠引起caspase-3的表達。

　　以上這一實(shí)驗結果讓作者們不禁要問(wèn)：究竟輻照后的細胞基因組出現了怎樣的變化使得這些細胞對于caspase-3的致死效應不再敏感？作者因此檢測了輻照后細胞的基因組變化。結果顯示，輻照造成了明顯的基因雙鏈斷裂（DSB）現象，這這一效應的強度與caspase-3的表達量存在明顯的相關(guān)性。如果認為將caspase-3的表達量降低后，將會(huì )抑制DSB的強度。后續的實(shí)驗證明了即使在沒(méi)有凋亡信號存在下，依靠caspase-3的活化也能造成DSB的發(fā)生。這些結果共同說(shuō)明了caspase-3在輻照引起的雙鏈斷裂效應中的作用。另外，作者還使用了染色體偏差實(shí)驗證明了caspase-3介導輻照引起的染色體偏差的效應。

　　之后，作者利用體外的腫瘤生成模型檢測了casapse-3對癌癥發(fā)生的作用。他們將接受輻照并且流式篩選過(guò)的不同強度的MCF10A細胞在軟膠上自由生長(cháng)。結果顯示：具有高caspase-3的表達量的細胞群落形成速率要高于低表達量細胞群。后續的實(shí)驗進(jìn)一步驗證了這一結果。此外，作者將野生型與caspase-3敲低型的MCF10A細胞植入裸鼠體內，結果顯示野生型細胞形成腫瘤的概率為60%（6/10），而敲低組中沒(méi)有一例腫瘤形成的例子。

　　由于endoG是caspase-3介導的凋亡信號的關(guān)鍵下游分子。在靜息狀態(tài)下，EndoG停留在線(xiàn)粒體中，而在caspase-3活化后，EndoG進(jìn)入細胞核執行DNA切割的作用。實(shí)驗顯示，在沒(méi)有經(jīng)過(guò)輻射時(shí)，endoG確實(shí)停留在線(xiàn)粒體周?chē)斒盏捷椪蘸螅琫ndoG進(jìn)入細胞核中。而如果認為干涉caspase-3的表達量或活性，將會(huì )抑制endoG的入核。后續的shRNA實(shí)驗證明了endoG對于DSB的重要作用。因此，作者認為endoG可能是caspase-3在腫瘤發(fā)生過(guò)程中的重要下游效應分子。