糖尿病的高發(fā)，使其成為衛生領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，多年來(lái)，人們一直希望找到一種“神奇”的藥物，既能良好的降糖，又能夠避免低血糖長(cháng)期治療的體重增加現象。不出所望，腸促胰素類(lèi)藥物橫空直降。

歷史回溯

腸促胰素的歷史可以回溯到上世紀30年代，那時(shí)人們就發(fā)現，血糖水平相同的兩個(gè)人，口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖能刺激更多的胰島素分泌。60年代后，將這種反應過(guò)程稱(chēng)之為“腸促胰素效應”。80年代后，研究發(fā)現2型糖尿病患者的腸促胰素與常人相比，升高幅度較低，這提示腸促胰素系統異常可能是2型糖尿病的發(fā)病機制之一。

“聰明的降糖藥”

研究已證實(shí)，腸促胰素是根據胰島A、B細胞濃度決定的，即當血糖高時(shí)它通過(guò)抑制胰島A細胞分泌胰高糖素達到降血糖目的；而當血糖濃度過(guò)低時(shí)，腸促胰素停止促進(jìn)胰島B細胞，使得血糖不至于降低過(guò)低，從而避免出現低血糖。因此有人將腸促胰素類(lèi)降糖藥稱(chēng)為“聰明的降糖藥”。腸促胰素藥物作為全新的治療手段，它既可以單獨應用，也可以與傳統藥物聯(lián)合應用。腸促胰素藥物種類(lèi)繁多，目前很多藥物還在研究中，近期研究結果如下：

1.GLP-1顯著(zhù)降低糖尿病患者心血管風(fēng)險

諾和諾德（NovoNordisk）近日宣布，開(kāi)發(fā)的一款新的長(cháng)效胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑semaglutide（索馬魯肽）在臨床研究（SUSTAIN6）獲得成功。

研究中，約有3300名2型糖尿病（T2D）患者接受semaglutide治療104周，主要目的是調查2種劑量semaglutide（0.5mg，1.0mg，每周一次皮下注射）相對于安慰劑的長(cháng)期心血管及其他安全性結果。

數據顯示，與安慰劑相比，semaglutide使2型糖尿病患者重大心血管事件（MACE）風(fēng)險實(shí)現統計學(xué)意義的顯著(zhù)降低。諾和諾德已計劃在2016年第4季度向美國和歐盟的監管機構提交semaglutide的上市申請[1]。

2.GLP-1可以降低糖尿病患者血糖波動(dòng)

研究表示，胰島素依賴(lài)的2型糖尿病患者接受GLP-1受體激動(dòng)劑治療時(shí)，血糖波動(dòng)減少。

研究人員將102名伴有高危心血管風(fēng)險的2型糖尿病患者在12周的預處理后隨機分配至二甲雙胍和基礎胰島素治療組或GLP-1受體激動(dòng)劑（艾塞那肽）聯(lián)合胰島素治療組。

結果顯示，兩組平均HbA1c水平相似。并且，整個(gè)試驗結束后，艾塞那肽組患者體重平均下降4.8kg，而胰島素治療組體重增加0.7kg。艾塞那肽組谷丙轉氨酶和血清淀粉樣蛋白A變化更顯著(zhù)[2]。

3.Victoza顯著(zhù)降低糖尿病患者心血管事件和死亡風(fēng)險

2016年第76屆美國糖尿病協(xié)會(huì )（ADA）科學(xué)會(huì )議上公布了重磅降糖藥Victoza（liraglutude，利拉魯肽）一項大型長(cháng)期研究LEADER的積極頂線(xiàn)數據。

該研究涉及32個(gè)國家9340例2型糖尿病患者，隨訪(fǎng)時(shí)間3.5-5年。主要終點(diǎn)為首次發(fā)生復合心血管事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中）的時(shí)間。

LEADER研究的結果非常振奮人心，因為該研究證實(shí)，Victoza不僅具有降血糖及減肥功效，還能夠降低2型糖尿病患者心血管并發(fā)癥和死亡風(fēng)險[3]。

福禍相依？

不斷的好消息傳來(lái)，讓醫生們對其充滿(mǎn)期待，然而，美國食品與藥物管理局的一則警告如同晴天霹靂，指出就二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑沙格列汀和阿格列汀發(fā)布這兩種藥物可能增加患者的心衰風(fēng)險，尤其對于已經(jīng)患有心血管疾病或腎病的患者[4]。

腸促胰素藥物中某些藥物由于上市時(shí)間較短，本就有很多問(wèn)題待解決和認識，這下更讓其備受關(guān)注。腸促胰素藥物，究竟還存在哪些問(wèn)題？

1.DPP-4抑制劑加磺酰脲類(lèi)藥物與低血糖風(fēng)險

法國的研究人員進(jìn)行了一項系統回顧和薈萃分析。他們檢索了Medline,ISIWebofScience，SCOPUS，臨床對照試驗中心注冊數據庫和clinicaltrial.gov的數據。該分析共納入10項研究，總有6546名參與者（4020名接受DPP-4抑制劑加磺酰脲類(lèi)，2526名接受安慰劑加磺酰脲類(lèi)）。

結果顯示，將DPP-4抑制劑加入到磺脲類(lèi)藥物中治療2型糖尿病患者增加了50％風(fēng)險，在17例患者中就有一例多余的低血糖病。這強調了在初始DPP-4抑制劑治療時(shí)，有必要降低磺脲類(lèi)的劑量，并評估這種風(fēng)險最小化策略的有效性[5]。

2.DPP-4抑制劑可增加已有心血管病糖尿病患者心衰入院風(fēng)險

國際權威醫學(xué)雜志BMJ發(fā)表了一篇關(guān)于DPP-4抑制劑與住院2型糖尿病患者心衰風(fēng)險的Meta分析。研究者納入符合條件的43個(gè)試驗(n=68?775)和12項觀(guān)察性研究(n=1?777?358)。

最后研究者給出的結論為：DPP-4抑制劑對2型糖尿病住院患者心衰風(fēng)險的影響目前還不能完全確認，因為納入研究的證據級別較低。但是，現有的隨機對照研究和觀(guān)察性研究顯示，對于存在心血管疾病和多種血管疾病高危因素的患者，使用DPP-4抑制劑較未使用的患者其心衰的發(fā)生風(fēng)險會(huì )增加[6]。

3.腸促胰島素類(lèi)藥物是否會(huì )增加急性胰腺炎風(fēng)險？

本研究納入來(lái)自加拿大、美國和英國的?1532513例2型糖尿病患者，在2007-1-1至2013-6-30日使用降糖藥物，隨訪(fǎng)至2014年6月30日。

研究表明，與其他口服抗糖尿病藥物相比較，使用基于腸促胰素的藥物不增加急性胰腺炎的風(fēng)險[7]。

4.GLP-1類(lèi)似物或增加膽囊疾病風(fēng)險

發(fā)表于《JAMAInternalMedicine》上的兩項研究表明，胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類(lèi)似物與2型糖尿病患者膽管和膽囊疾病風(fēng)險增加相關(guān)，但胰腺炎風(fēng)險不增加。

●研究人員對英國接受降糖藥物治療的71000例糖尿病參與者數據（平均隨訪(fǎng)，3.2年）分析發(fā)現，DPP-4抑制劑的應用與膽管和膽囊疾病風(fēng)險增加不相關(guān)，而GLP-1類(lèi)似物與膽管和膽囊疾病風(fēng)險顯著(zhù)增加79%相關(guān)（GLP-1類(lèi)似物，6.1例/1000人·年vs其他口服降糖藥物的組合，3.3例/1000人·年）。

同時(shí)，研究者表明，這種風(fēng)險的增加似乎僅局限于治療的前180天，以后膽管和膽囊疾病事件發(fā)生較少。GLP-1類(lèi)似物同時(shí)與接受膽囊切除術(shù)風(fēng)險顯著(zhù)增加相關(guān)（校正后HR，2.08），而并沒(méi)有發(fā)現DPP-4抑制劑與之相關(guān)性[8]。

●研究人員對加拿大、美國和英國超過(guò)150萬(wàn)2型糖尿病患者數據分析發(fā)現，有5165例患者因急性胰腺炎住院治療（1.49/1000人·年）。

與其他兩種或以上口服降糖藥相比，基于腸促胰素藥物并不與急性胰腺炎住院風(fēng)險增加相關(guān)，亞組分析結果相似。研究人員表示，盡管GLP-1類(lèi)似物與膽管和膽囊疾病風(fēng)險增加存在相關(guān)性，但在藥物應用時(shí)應與體重降低和心腦血管事件減少（LEADER試驗）相權衡。

研究人員表示，還有其他的問(wèn)題尚未解決，比如：是否所有GLP-1受體激動(dòng)劑均可增加膽囊事件風(fēng)險，或者只有利拉魯肽有這種相關(guān)性，研究還會(huì )繼續[9]。

上述研究并不能根本確定腸促胰素類(lèi)藥物有這些危害，不過(guò)目前有增加這些疾病的可能性，臨床醫生在使用該藥物時(shí)應意識到這些可能，并進(jìn)行相應規避。腸促胰素藥物雖順勢而生，但與其他藥物相比，如二甲雙胍，還顯得稚嫩，未來(lái)研究還會(huì )繼續，中國糖醫會(huì )持續為您報道。