二甲雙胍自1957年問(wèn)世以來(lái)，已經(jīng)在國際上使用了近60年，在我國也已有近20年的使用經(jīng)驗。二甲雙胍在各種2型糖尿病防治指南中，都處在一線(xiàn)用藥的王牌地位，而且隨著(zhù)一個(gè)個(gè)大型研究的結果出爐，二甲雙胍的適用范圍被進(jìn)一步擴大，它已經(jīng)獲得10歲以上糖尿病兒童的使用適應癥，美國的糖尿病學(xué)會(huì )（ADA）已允許其用于妊娠期高血糖婦女，在孕期的安全性級別等同于胰島素。

二甲雙胍具有良好的單藥、聯(lián)合治療的療效和安全性證據，以及良好的衛生經(jīng)濟學(xué)效益證據。無(wú)論對于血糖控制還是糖尿病心血管并發(fā)癥的預防，均在臨床中得到了明確的證實(shí)。

2014年我國《二甲雙胍臨床應用專(zhuān)家共識》發(fā)布，規范了其使用方法及藥物搭配，并對特殊人群提出了更準確的使用要求。中國糖醫首頁(yè)底部的“常用共識”中也添加了這一共識，以便您隨時(shí)查看。

在上一期中，我們對二甲雙胍除降糖以外的神奇功能，包括改善腸道菌群、降低血脂、降低心血管危險因素，及在肥胖兒童和肥胖妊娠非糖尿病女性中的應用等進(jìn)行了報道，但二甲雙胍帶來(lái)的驚喜遠不止這些。近年來(lái)，大量研究發(fā)現，二甲雙胍還有抗衰老和抗癌的“特異功能”：

二甲雙胍抗衰老的神奇作用

1.二甲雙胍可延長(cháng)2型糖尿病患者的壽命，甚至長(cháng)于非糖尿病患者

一項納入18萬(wàn)人的大規模研究發(fā)現，長(cháng)期服用二甲雙胍的2型糖尿病患者的平均壽命可能高于非糖尿病患者，且二甲雙胍對非糖尿病患者的健康也有益處。

研究人員對服用二甲雙胍和磺脲類(lèi)藥物的2型糖尿病患者的生存情況進(jìn)行了研究，并將這些患者的預期壽命與匹配的非糖尿病患者進(jìn)行對比，3組人群在年齡、性別、是否吸煙及其他臨床狀態(tài)等指標上均匹配。結果發(fā)現，與非糖尿病患者比較，服用二甲雙胍的糖尿病患者個(gè)體生存質(zhì)量得到了明顯改善，且預期壽命更高；服用磺脲類(lèi)藥物的個(gè)體生存質(zhì)量卻有所降低，其預期壽命亦降低。

該研究領(lǐng)導者克萊格?柯里教授表示：“二甲雙胍具有抗癌作用，也可幫助人們抵御心血管病的侵擾，還能夠減小糖尿病高風(fēng)險人群的發(fā)病幾率，降低風(fēng)險效果可達1/3。”

2.二甲雙胍強壯健康細胞，延長(cháng)其細胞壽命

一項來(lái)自比利時(shí)的研究發(fā)現，二甲雙胍通過(guò)促進(jìn)細胞中毒性氧分子的釋放，從而增加細胞的堅固性及壽命，最終可以緩解機體老化，并且延長(cháng)個(gè)體壽命。

通過(guò)在秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)中關(guān)于二甲雙胍抗衰老機制的研究發(fā)現，隨著(zhù)秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)機體衰老，其會(huì )慢慢變小，全身褶皺，最后運動(dòng)能力慢慢降低，但采用二甲雙胍干預過(guò)的線(xiàn)蟲(chóng)身體尺寸的變小速度和起褶皺速度明顯下降，不僅可減緩衰老速度，而且可以重新恢復至健康的模式。

研究者表示，隨著(zhù)細胞中釋放的有害活性氧分子量的減少，對細胞將會(huì )帶來(lái)長(cháng)久的有益影響，在活性氧對細胞產(chǎn)生毒害之前，細胞通常會(huì )有效利用活性氧顆粒，而二甲雙胍往往可以導致細胞中有害活性氧略微增加，使得細胞變得更加強壯，且延長(cháng)健康細胞的壽命。

3.二甲雙胍或成抗衰老藥物

來(lái)自倫敦大學(xué)學(xué)院的研究人員將線(xiàn)蟲(chóng)與大腸桿菌共培養，并檢測了二甲雙胍對于這些線(xiàn)蟲(chóng)的影響，結果發(fā)現，只有當共培養的大腸桿菌對藥物敏感時(shí)，應用二甲雙胍處理的線(xiàn)蟲(chóng)才會(huì )更長(cháng)壽。

整個(gè)研究中，采用二甲雙胍處理的時(shí)間共為6天，約為線(xiàn)蟲(chóng)正常壽命的1/3，其似乎是通過(guò)改變生存在線(xiàn)蟲(chóng)體內細菌的新陳代謝，轉而限制線(xiàn)蟲(chóng)宿主獲取營(yíng)養物來(lái)發(fā)揮作用，從而獲得了與限制飲食相似的效應。

4.二甲雙胍可促進(jìn)小鼠的健康，延長(cháng)其壽命

一項發(fā)表于《NatureCommunications》的研究顯示，在中年時(shí)定時(shí)給予小劑量的二甲雙胍，可促進(jìn)小鼠的健康，延長(cháng)其壽命，然而更大劑量的二甲雙胍則會(huì )縮短它們的壽命。

該研究小組分別對0.1%和1.0%兩種劑量進(jìn)行測試，結果表明，相比于沒(méi)有服用二甲雙胍組，服用0.1%劑量組生存期延長(cháng)約6%，但服用1.0%劑量組壽命平均縮短了超過(guò)14%，后者可能是由于腎功能衰竭所導致的，而服用0.1%劑量組似乎沒(méi)有對腎臟造成任何影響。

研究表明，二甲雙胍似乎促進(jìn)了小鼠利用脂肪生成能量，隨著(zhù)小鼠年齡增長(cháng)，二甲雙胍還幫助維持體重，這一特征與生存期延長(cháng)有關(guān)。二甲雙胍還預防了代謝綜合征發(fā)病，并似乎在小鼠體內發(fā)揮出抗氧化效應。

該研究領(lǐng)導者RafaeldeCabo表示：“衰老是代謝綜合征和糖尿病背后的一個(gè)驅動(dòng)力。鑒于臨床證實(shí)二甲雙胍能減輕這些疾病的癥狀，減少患癌風(fēng)險，我們認為它可能是一個(gè)很好的候選藥物，可以用來(lái)研究其對于健康及壽命的更廣泛影響。”

5.二甲雙胍抗衰老臨床試驗或啟動(dòng)

美國紐約阿爾伯特?愛(ài)因斯坦醫學(xué)院的科學(xué)家NirBarzilai教授準備向FDA提交申請，希望開(kāi)展臨床試驗研究二甲雙胍抗衰老的效果。FDA對這一提議表示歡迎，認為這一思路值得考慮。

該研究對象將主要包括癌癥、心臟病和認知功能障礙的患者，且需未合并2型糖尿病，因為糖尿病患者可能本來(lái)就可以服用這種藥物，即使有效也說(shuō)明不了問(wèn)題。

此項目計劃連續5年跟蹤3000名70歲以上的老人。目前，主要的障礙是缺乏資金，其經(jīng)費需要5000萬(wàn)美元。

華盛頓大學(xué)MattKaeberlein認為，Barzilai的研究計劃是合理的。雖然動(dòng)物實(shí)驗中發(fā)現，其他藥物的抗衰老效應更強，但是二甲雙胍長(cháng)期的臨床應用歷史是重要的基礎。如果獲批，將是首個(gè)抗衰老藥物在人類(lèi)中的臨床試驗。

二甲雙胍抗癌的神奇作用

1.二甲雙胍的抗癌作用

日本岡山大學(xué)免疫學(xué)系的研究人員在《美國國家科學(xué)院院刊》發(fā)表的研究證明，二甲雙胍通過(guò)增加腫瘤CD8+浸潤淋巴細胞（TILs）數量，阻止CD8+TILs因凋亡而減少，表現出抗癌效應。

TILs是一種特殊的腫瘤攻擊性免疫細胞，這種細胞能直接地攻擊腫瘤細胞，數量與患者生存率密切相關(guān)，數量多能避免免疫反應導致的凋亡，這可能是二甲雙胍抗癌的細胞學(xué)基礎。

這一研究提示，二甲雙胍配合各種抗癌癥免疫治療或許能產(chǎn)生意外的效果。

2.“神藥”二甲雙胍抑制胰腺癌進(jìn)展

來(lái)自麻省總醫院的研究人員發(fā)現，糖尿病治療藥物二甲雙胍抑制胰腺癌進(jìn)展的新機制。

在該項研究中，首先，研究人員發(fā)現對于服用二甲雙胍進(jìn)行治療的超重或肥胖患者來(lái)說(shuō)，其腫瘤樣本中一種細胞外基質(zhì)成分——透明質(zhì)酸的含量比未服用二甲雙胍的患者少30%。在胰腺癌肥胖小鼠模型中，二甲雙胍治療也能夠降低透明質(zhì)酸和1型膠原的表達，同時(shí)激活的胰腺星狀細胞（PSC）也更少。研究人員利用培養的細胞進(jìn)行研究發(fā)現，二甲雙胍能夠抑制PSC用于合成透明質(zhì)酸和1型膠原的信號通路，同時(shí)還會(huì )阻止腫瘤相關(guān)巨噬細胞的募集。

研究人員表示，深入理解二甲雙胍抑制癌癥進(jìn)展的機制能夠幫助發(fā)現潛在生物學(xué)標記物，幫助癌癥患者更好地選擇藥物。

3.二甲雙胍抑制食道癌機制已探明

汕頭大學(xué)醫學(xué)院教授張灝帶領(lǐng)的課題組發(fā)現了抗糖尿病藥物二甲雙胍對人類(lèi)食道癌的作用機制，并進(jìn)行了臨床前研究。

課題組在分子、細胞、整體（動(dòng)物模型）和患者標本等多個(gè)水平詳細闡述了相關(guān)的科學(xué)問(wèn)題。結果發(fā)現，二甲雙胍可選擇性地抑制食道鱗狀細胞癌細胞的生長(cháng)，除能誘導凋亡性細胞死亡和抑制細胞增殖外，還能誘發(fā)自噬。而通過(guò)藥物或基因水平抑制自噬，可使腫瘤細胞對二甲雙胍誘導的凋亡性死亡更加敏感。

二甲雙胍治療使Stat3通路特別是Stat3-Bcl2-Beclin1網(wǎng)絡(luò )信號通路失活，促進(jìn)細胞凋亡和自噬之間的串擾，形成了二甲雙胍對腫瘤的生長(cháng)抑制。

4.二甲雙胍對肝癌有抑制作用

中國工程院院士王紅陽(yáng)教授帶領(lǐng)第二軍醫大學(xué)、上海交通大學(xué)醫學(xué)院等科研人員研究發(fā)現，二甲雙胍對肝癌具有抑制作用。相關(guān)研究論文以封面文章的形式發(fā)表于國際腫瘤學(xué)領(lǐng)域刊物《臨床癌癥研究》雜志上。

該研究對273例肝癌患者的樣本分析發(fā)現，肝癌細胞中蛋白激酶（AMPK）的活性降低，且低水平AMPK活性與患者預后差相關(guān)。二甲雙胍可激活肝癌細胞中的AMPK，抑制細胞增殖，降低其體內成瘤能力。科研人員解析了這一作用的分子機制，即二甲雙胍通過(guò)激活AMPK發(fā)揮抑制轉錄因子NF-KB信號通路活性的作用。

該研究揭示，二甲雙胍在治療肝細胞癌方面具有極大的潛力。.

5.二甲雙胍可顯著(zhù)降低2型糖尿病人群腎癌風(fēng)險

一項關(guān)于二甲雙胍對2型糖尿病患者腎癌風(fēng)險影響的研究中，共納入了年齡≥40歲的2型糖尿病患者171753名，均正在使用或既往使用過(guò)二甲雙胍（二甲雙胍使用組），另選取服用其他降糖藥物的患者75499名作為對照組，對參與者隨訪(fǎng)6個(gè)月。

研究結果顯示，隨訪(fǎng)期間二甲雙胍使用組和對照組分別出現了917例和824例腎癌，各自的發(fā)生率分別為80.09/100,000人年和90.30/100,000人年。與對照組相比，二甲雙胍使用組可顯著(zhù)降低腎癌風(fēng)險（HR=0.279，95%CI：0.254～0.307）；根據二甲雙胍使用時(shí)間分為＜14.5個(gè)月、14.5～45.8個(gè)月、＞45.8個(gè)月3個(gè)亞組，與對照組相比，腎癌風(fēng)險分別為HR=0.598(95%CI：0.535～0.668)、0.279(95%CI：0.243～0.321)、0.104(95%CI：0.088～0.124)。

亞組分析顯示，無(wú)論男女及有無(wú)聯(lián)合其他降糖藥物，使用二甲雙胍均可降低腎癌風(fēng)險。

二甲雙胍不僅在降糖藥物中占據絕對“一哥”的地位，而且在其他多個(gè)方面均表現出來(lái)了讓人驚喜的效果，并可能給我們更多驚喜。

之前人們擔心腎功能?chē)乐負p傷的患者會(huì )形成二甲雙胍在體內的大量蓄積，從而造成乳酸酸中毒的風(fēng)險增加。然而，越來(lái)越多的研究發(fā)現，在腎功能輕中度受損的2型糖尿病患者，使用二甲雙胍者和停用二甲雙胍者相比，繼續使用組的尿蛋白和血肌酐水平有降低的趨勢，意味著(zhù)腎功能有好轉，其原因可能與使用二甲雙胍后血糖明顯下降、血糖波動(dòng)減少、體重下降等因素相關(guān)，最終這些患者通過(guò)加用二甲雙胍而延長(cháng)了壽命，并改善了生活質(zhì)量。

二甲雙胍這個(gè)王牌老藥的地位在未來(lái)的20年，甚至可能50年內都無(wú)法被逾越。您在臨床中如何打這張王牌？有什么經(jīng)驗和感想，歡迎在評論中與我們分享。

二甲雙胍不僅可以單打獨斗，還能與其他幾乎所有類(lèi)型的降糖藥物聯(lián)合作戰并取得“1+1＞2”的協(xié)同效應，中國糖醫稍后會(huì )邀請大牌專(zhuān)家來(lái)談?wù)勊麄內绾斡枚纂p胍排兵布陣。