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阿格列汀有望改善2型糖尿病患者心律失常?

2018-11-11 來(lái)源:菲糖新動(dòng)  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:電生理實(shí)驗顯示,在對照組中家兔的AF誘發(fā)率為20%,DM-A組中家兔的AF誘發(fā)率輕微增加了10%,兩組間無(wú)統計學(xué)差異;而相比對照組,DM組中家兔的AF誘發(fā)率上升了60%(P<0.05)。

 線(xiàn)粒體是預防糖尿病患者心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱(chēng)房顫,AF)的潛在靶點(diǎn)之一。DPP-4抑制劑是否能作用于線(xiàn)粒體,以預防其功能異常來(lái)改善房顫呢?2017年5月15日JournaloftheAmericanHeartAssociation雜志在線(xiàn)發(fā)表了一項日本開(kāi)展的動(dòng)物研究,探究了二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑阿格列汀能否預防線(xiàn)粒體功能障礙并緩解心房重塑。

 
AF是臨床上最常見(jiàn)的持續性心律失常,且伴有較高的血栓栓塞風(fēng)險。AF的廣泛發(fā)生主要是由于人口老齡化以及高發(fā)的心血管風(fēng)險因素。研究證實(shí),AF與糖尿病之間具有強相關(guān)性,且氧化應激和炎癥均在糖尿病家兔AF的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。而氧化應激、鈣處理異常、線(xiàn)粒體DNA損傷和線(xiàn)粒體功能障礙均可通過(guò)減少對離子通道和轉運蛋白的能量供給來(lái)破壞心臟節律。DPP-4抑制劑被證實(shí)能夠在心室心動(dòng)過(guò)速誘導的心衰家兔模型中縮短AF持續時(shí)間。然而有關(guān)DPP-4抑制劑治療AF相關(guān)心房代謝紊亂的證據尚缺乏。
 
本研究以90只家兔為研究對象,隨機分為對照組(n=30)、糖尿病家兔組(DM組),n=30)、糖尿病家兔+阿格列汀治療組(DM-A組,n=30);治療持續8周,每日阿格列汀劑量為12.5mg/kg。每組中,10只家兔接受超聲心動(dòng)圖、血液動(dòng)力學(xué)、組織學(xué)、血清生化指標、氧化應激相關(guān)指標的檢測以及Western蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗和實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(PCR);10只用于電生理學(xué)研究;10只接受線(xiàn)粒體功能評估。研究旨在調查阿格列汀治療對于心房線(xiàn)粒體重塑與代謝應激相關(guān)AF的影響。

阿格列汀具有減輕糖尿病引起的心臟結構重塑的潛在能力
 
超聲心動(dòng)圖與血流動(dòng)力學(xué)檢測顯示,DM組和DM-A組的左心房直徑、室間隔厚度、左心室后壁厚度均較對照組顯著(zhù)增加(P<0.01);而DM-A組的室間隔厚度較DM組顯著(zhù)減少(P<0.01),左心房直徑和左心室后壁較DM組略有下降但無(wú)統計學(xué)差異;此外,三組間的血流動(dòng)力學(xué)均無(wú)顯著(zhù)差異。
 
阿格列汀顯著(zhù)降低糖尿病家兔的房顫誘發(fā)率
 
電生理實(shí)驗顯示,在對照組中家兔的AF誘發(fā)率為20%,DM-A組中家兔的AF誘發(fā)率輕微增加了10%,兩組間無(wú)統計學(xué)差異;而相比對照組,DM組中家兔的AF誘發(fā)率上升了60%(P<0.05)。

三組家兔的AF誘發(fā)率

阿格列汀顯著(zhù)抑制線(xiàn)粒體活性氧生成和預防線(xiàn)粒體膜電位去極化
 
研究顯示,DM組家兔的線(xiàn)粒體活性氧生成率顯著(zhù)高于對照組(P<0.01),而DM-A組較DM組線(xiàn)粒體活性氧生成率顯著(zhù)下降(P<0.01),與對照組無(wú)顯著(zhù)差異;此外,DM組線(xiàn)粒體膜電位較對照組顯著(zhù)降低(P<0.01),而DM-A組線(xiàn)粒體膜電位較DM組顯著(zhù)緩解(P<0.05),與對照組亦無(wú)顯著(zhù)差異。
 
三組家兔的線(xiàn)粒體活性氧生成及線(xiàn)粒體膜電位比較

阿格列汀改善心房肌細胞的線(xiàn)粒體生物合成
 
過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α(PGC-1α),核呼吸因子-1(NRF-1)和線(xiàn)粒體轉錄因子A(Tfam)是線(xiàn)粒體生物合成的重要蛋白。實(shí)時(shí)PCR反應顯示,DM組家兔的PGC-1α,NRF-1和Tfam蛋白水平較對照組顯著(zhù)下降(P<0.05或0.01);相比DM組,DM-A組家兔經(jīng)阿格列汀治療后PGC-1α、NRF-1和Tfam表達顯著(zhù)增加(P<0.05或0.01)。結果表明,阿格列汀能改善受糖尿病抑制的心房肌細胞的線(xiàn)粒體生物合成。
 
三組家兔的PGC-1α、NRF-1和Tfam蛋白水平
 
總之,心臟功能受損的糖尿病家兔模型研究證實(shí),其左心室組織存在線(xiàn)粒體功能和生物合成受損;本研究發(fā)現DPP-4抑制劑阿格列汀具有改善家兔線(xiàn)粒體功能、生物合成以及心律失常基質(zhì)的潛在作用;同時(shí),本研究也為進(jìn)一步探索DPP-4抑制劑在治療糖尿病人群中的應用提供了證據支持。
 
阿格列汀作為DPP-4抑制劑,是一種新型降糖藥,具有改善心律失常基質(zhì)、電生理異常以及降低AF誘發(fā)率的積極作用,該結果與既往研究結果一致。同時(shí)部分研究表明,阿格列汀可降低高脂飲食誘導的胰島素抵抗小鼠的血清和大腦氧化應激水平,并恢復受損的腦線(xiàn)粒體功能;除此之外,DPP-4抑制劑還可以通過(guò)減少心臟線(xiàn)粒體功能障礙、心肌細胞凋亡,從而改善因心臟缺血再灌注受損的心臟功能異常。這也與本研究中阿格列汀能減少線(xiàn)粒體活性氧生成、防止線(xiàn)粒體膜去極化、增加線(xiàn)粒體呼吸功能的結果一致。值得注意的是,阿格列汀還能促進(jìn)PGC-1α、NRF-1和Tfam的表達,表明阿格列汀能通過(guò)PGC-1α、NRF-1和Tfam信號來(lái)改善心房肌細胞的線(xiàn)粒體生物合成。
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