近年來(lái)全球2型糖尿病患病率不斷增加，隨著(zhù)多項研究的開(kāi)展逐漸揭示了2型糖尿病發(fā)病機制的多樣化，目前亟需探尋新的治療策略來(lái)進(jìn)行糖尿病管控。在對新型抗糖尿病分子的不斷研發(fā)中，陸續發(fā)現了一些具有重要意義的糖尿病治療靶點(diǎn)。2017年3月7日，CurrentDrugTargets在線(xiàn)發(fā)表了一項關(guān)于2型糖尿病治療靶點(diǎn)的十年回顧，對未來(lái)可能用于糖尿病治療的14個(gè)分子靶點(diǎn)進(jìn)行了詳細闡述。

本綜述立足于與糖尿病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的三個(gè)不同角度，即胰島素分泌、胰島素敏感性和糖尿病并發(fā)癥，對近10年的新興或更多潛在治療靶點(diǎn)進(jìn)行了回顧，介紹了不同靶點(diǎn)的作用機制和代表藥物，并對每個(gè)靶點(diǎn)的不足與應用前景展開(kāi)討論，以便為每個(gè)靶點(diǎn)提供公正、有幫助的評估。

2型糖尿病治療的14個(gè)靶點(diǎn)

基于胰島素胰島素分泌、胰島素敏感性、糖尿病并發(fā)癥的三類(lèi)治療靶點(diǎn)均有助于2型糖尿病的治療，但考慮到2型糖尿病進(jìn)展的主要原因是胰島素缺乏，故基于胰島素分泌的靶點(diǎn)可能更具前景，但其他靶點(diǎn)也較為重要。此外，上述提到的大多數新靶點(diǎn)或潛在靶點(diǎn)均缺乏臨床數據，未來(lái)并非都能用于糖尿病治療，還需大量時(shí)間開(kāi)展進(jìn)一步研究，以闡明每個(gè)靶點(diǎn)的潛力。

2型糖尿病治療靶點(diǎn)——胰島素分泌篇

靶點(diǎn)1：G蛋白偶聯(lián)受體119（GPR119）

原理

主要表達于胰島和胃腸道，通過(guò)直接（影響β細胞分泌胰島素）和間接（影響腸道內分泌細胞釋放腸促胰素）作用，調節胰島素分泌

對食欲控制、能量穩態(tài)及β細胞增殖有益

代表藥物

GPR119激動(dòng)劑，如GSK1292263和PSN821（1期或2期臨床研究階段）

不足和應用前景

GPR119激動(dòng)劑的高親脂性和芳香性，可能會(huì )對肝臟和心臟帶來(lái)副作用

GPR119激動(dòng)劑與DPP-4抑制劑聯(lián)合使用，可刺激β細胞再生，是一種較好的策略

靶點(diǎn)2：游離脂肪酸受體1（FFAR1）/G蛋白偶聯(lián)受體40（GPR40）

原理

FFAR1又稱(chēng)為GPR40，主要表達于胰島β細胞

FFAR1作為中、長(cháng)鏈游離脂肪酸受體，僅當血糖升高時(shí)才能在刺激胰島素分泌中發(fā)揮重要作用

選擇性FFAR1激動(dòng)劑升高細胞內Ca2+濃度并激活蛋白激酶C的各種亞型，最終促進(jìn)胰島素分泌

代表藥物

FFAR1激動(dòng)劑，如DS-1558、yhhu4488（臨床前研究階段）；AMG-837、LY2881835、TAK-875（由于肝毒性終止臨床試驗）

不足和應用前景

FFAR1激動(dòng)劑呈葡萄糖依賴(lài)性降低血糖，故不會(huì )增加低血糖風(fēng)險

肝毒性是FFAR1激動(dòng)劑臨床應用的主要障礙，改善該副作用是藥物設計的關(guān)鍵

靶點(diǎn)3：武田G蛋白偶聯(lián)受體5（TGR5）

原理

TGR5在腸內分泌細胞中活化能促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的釋放，從而維持血糖穩態(tài)

在能量消耗過(guò)程中，TGR5參與棕色脂肪和肌肉的代謝調節，從而促進(jìn)能量穩態(tài)

代表藥物

TGR5激動(dòng)劑，如SB-756050（已有臨床研究）；復合物26a和復合物15c（臨床前研究階段）

TGR5激活劑，WB403（臨床前研究階段）

不足和應用前景

當TGR5激動(dòng)劑暴露于其他組織（如膽囊、心臟）時(shí)，可能會(huì )引起一些副作用，因此需將TGR5在腸道內局部激動(dòng)，從而使副作用最小化

靶點(diǎn)4：葡萄糖激酶（GK）

原理

GK是己糖激酶家族成員之一，可催化葡萄糖代謝為6-磷酸葡萄糖

在肝臟中，GK是催化葡萄糖代謝的第一步，并決定葡萄糖利用和糖原生成的速度

在β細胞中，GK作為”葡萄糖感受器”，使葡萄糖磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)胰島素分泌

代表藥物

GK激活劑（GKA），如Piragliatin（II期臨床研究階段）

不足和應用前景

隨著(zhù)肝糖儲備的增加、肝臟和肌肉中脂質(zhì)的沉積，導致并發(fā)癥風(fēng)險增加，從而影響GKA的長(cháng)期療效

GKAs對胰腺和肝臟的雙重作用，可能使其在控制血糖方面優(yōu)于當前口服降糖藥

基于胰島素分泌的靶點(diǎn)

2型糖尿病治療靶點(diǎn)——糖尿病并發(fā)癥篇

靶點(diǎn)1：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPHoxidase，Nox）

原理

NADPH氧化酶是產(chǎn)生活性氧簇（ROS），隨之觸發(fā)劇烈氧化應激的一種主要的酶，而氧化應激又與2型糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病機制相關(guān)

抑制NADPH氧化酶介導的氧化應激，可改善糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病導致的心血管疾病

代表藥物

NADPH氧化酶抑制劑，如Apocynin、VAS3947、GKT137831等

不足和應用前景

目前僅限于藥理學(xué)證據，是否能轉化為臨床獲益，還有待進(jìn)一步研究

靶點(diǎn)2：醛糖還原酶（ALR）

原理

ALR是NADPH依賴(lài)性酶。在高血糖患者中，多元醇通路被激活，ALR在此通路中可利用NADPH，將葡萄糖還原為山梨醇

伴隨著(zhù)細胞內山梨醇濃度的增加、NADPH的大量消耗，細胞內滲透壓出現不平衡，進(jìn)而引發(fā)糖尿病并發(fā)癥，如周?chē)窠?jīng)病變、白內障、腎病和血管疾病等

此外，山梨醇的增多伴隨著(zhù)肌醇的消耗、Na2+/K+ATP酶活性的下降，這些改變可能會(huì )導致神經(jīng)功能喪失和血管疾病

代表藥物

ALR2抑制劑（ARIs），如Epalrestat（依帕司他，已于日本上市，用于治療糖尿病性神經(jīng)病變）、雷尼司他（ranirestat，在美國已進(jìn)入III期臨床研究階段）等

不足和應用前景

多個(gè)ARIs由于藥物的活性較低或存在非預期不良反應，導致研究中斷

目前唯一獲準上市的依帕司他，可改善運動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)傳導速度、主觀(guān)神經(jīng)病變癥狀。但仍需在不同患者人群中進(jìn)一步開(kāi)展長(cháng)期比較的臨床研究

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