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糖尿病合并慢性腎臟病 請關(guān)注低血糖!

摘要:既往已知,血糖控制不佳會(huì )促進(jìn)糖尿病微血管及大血管病變發(fā)生,而嚴格控制1型糖尿病(T1DM)或T2DM患者的血糖,可推遲或延緩糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展。

 合并慢性腎臟病(CKD)會(huì )嚴重影響糖尿病患者的生存預后。對于低血糖風(fēng)險升高的CKD患者,關(guān)注低血糖安全性是降糖治療的關(guān)鍵所在。

 
糖尿病與CKD是嚴重威脅人類(lèi)健康的兩大常見(jiàn)慢性病。對我國住院糖尿病患者的回顧性研究表明,33.6%的糖尿病患者合并有腎臟并發(fā)癥,提示我國2型糖尿病(T2DM)合并CKD患者是一個(gè)數量龐大且不容忽視的特殊群體。
 
從疾病的相互影響來(lái)看,糖尿病與CKD關(guān)系密切。糖尿病是CKD重要的危險因素之一,糖尿病患者發(fā)生CKD的風(fēng)險較非糖尿病人群增加2.6倍。與腎功能正常的糖尿病患者相比,合并CKD的糖尿病患者的死亡風(fēng)險及心血管死亡風(fēng)險均大幅上升,預后更差。
 
合理的、個(gè)體化的降糖策略對于改善腎功能不全的糖尿病患者的預后至關(guān)重要。然而,在臨床實(shí)踐中,由于CKD患者有較高的低血糖風(fēng)險,血糖管理面臨更加嚴峻的考驗。本文將從低血糖安全性角度探討合并CKD的糖尿病患者的血糖控制策略。
 
腎功能不全患者的血糖防治策略

個(gè)體化血糖控制目標
 
既往已知,血糖控制不佳會(huì )促進(jìn)糖尿病微血管及大血管病變發(fā)生,而嚴格控制1型糖尿病(T1DM)或T2DM患者的血糖,可推遲或延緩糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展。
 
但對于終末期腎臟病的患者,由于低血糖風(fēng)險升高,過(guò)于嚴格的控糖目標可導致死亡率升高。因此,個(gè)體化的血糖控制目標對CKD患者尤為重要。
 
2016年美國糖尿病學(xué)會(huì )(ADA)糖尿病診療指南明確了不同人群的降糖目標。指南建議糖化血紅蛋白(HbA1c)<7%對于多數非妊娠成人是合理的;對于部分無(wú)明顯低血糖或其他治療副作用的患者,建議更嚴格的降糖目標(如HbA1c<6.5%);對于有嚴重低血糖病史、預期壽命有限、有晚期微血管或大血管病并發(fā)癥、有較多的伴發(fā)病,以及盡管實(shí)施了糖尿病自我管理教育、適當的血糖檢測、應用了包括胰島素在內的多種有效劑量的降糖藥物,而血糖仍難達標者且病程較長(cháng)的糖尿病患者,較寬松的降糖目標(如HbA1c<8%)是合理的。
 
《中國成人T2DMHbA1c控制目標的專(zhuān)家共識》也建議,對T2DM合并CKD的患者,HbA1c控制目標可適當放寬至7%~9%,一方面避免血糖水平控制過(guò)低帶來(lái)的低血糖風(fēng)險,另一方面避免血糖水平過(guò)高所致的代謝異常及感染。

CKD患者血糖管理應關(guān)注低血糖風(fēng)險
 
腎功能不全是低血糖發(fā)生的危險因素之一。腎功能減退時(shí),機體對降糖藥物的清除能力減弱,損傷腎臟的糖異生作用也減弱,兩大因素作用下導致機體的低血糖風(fēng)險升高。
 
相比高血糖,低血糖對CKD患者的危害更大。低血糖能減少約22%的腎血流,降低19%的腎小球濾過(guò)率,從而進(jìn)一步加重腎臟損傷。
 
美國回顧性研究顯示,無(wú)論是CKD還是糖尿病均會(huì )加大低血糖發(fā)生風(fēng)險,而同時(shí)罹患CKD與糖尿病患者的低血糖風(fēng)險最大[2]。可見(jiàn),避免低血糖等不良事件發(fā)生是糖尿病腎病患者降糖治療中的關(guān)鍵所在。
 
腎功能不全患者的降糖藥物選擇

及時(shí)起始胰島素治療
 
當前應用于臨床的口服降糖藥(OAD)種類(lèi)繁多。由于CKD患者對經(jīng)腎排泄藥物或其活性代謝產(chǎn)物的清除減少,部分OAD在CKD患者中應用受到一定限制。
 
《T2DM合并CKD患者口服降糖藥用藥原則中國專(zhuān)家共識》強調,OAD的選擇應基于藥代動(dòng)力學(xué)特征以及患者腎功能水平綜合判斷;在使用某些低血糖風(fēng)險較大的OAD時(shí),需嚴格監測血糖,以避免低血糖發(fā)生。
 
各類(lèi)OAD的藥代動(dòng)力學(xué)差異顯著(zhù),多數由于安全性較差或缺乏在CKD人群中的應用數據,慎用或禁用于腎功能損害的糖尿病患者,或需調整劑量。
 
胰島素作為臨床常用的降糖手段,在終末期腎臟病患者依然可以使用,但需注意潛在的低血糖風(fēng)險增加。因此為避免低血糖事件發(fā)生,需特別注意優(yōu)化胰島素的使用。嚴重腎功能下降的患者胰島素代謝延緩,同時(shí)由于營(yíng)養狀態(tài)下降等因素,CKD患者胰島素需求量下降。因此,對于CKD患者,應根據血糖水平?jīng)Q定胰島素劑量。
 
而在劑型選擇方面,《中國T2DM防治指南(2013年版)》指出,腎功能不全患者可優(yōu)先選擇從腎臟排泄較少的降糖藥,嚴重腎功能不全患者應采用胰島素治療,且宜選用短效胰島素,以減少低血糖的發(fā)生。
 
胰島素類(lèi)似物低血糖風(fēng)險更低
 
相較人胰島素,胰島素類(lèi)似物能夠更好地模擬生理性胰島素分泌,因此低血糖風(fēng)險更低。但由于在腎功能不全患者的隨機對照研究有限,在此僅借鑒腎功能正常人群的臨床研究,來(lái)探討胰島素類(lèi)似物的低血糖安全性。
 
以門(mén)冬胰島素30為例,它是由30%速效門(mén)冬胰島素與70%中效魚(yú)精蛋白結合胰島素混合而成的一種預混胰島素類(lèi)似物,能同時(shí)滿(mǎn)足基礎和餐時(shí)胰島素的需求,同時(shí)控制空腹血糖(FPG)和餐后血糖(PPG)。
 
在健康志愿者中的研究顯示,與預混人胰島素相比,門(mén)冬胰島素30達峰濃度更高(P<0.0001),達峰時(shí)間縮短近一半(P=0.0001)[3]。這提示門(mén)冬胰島素30起效快,其藥代動(dòng)力學(xué)特征相比人胰島素30更接近生理性胰島素分泌。此外,門(mén)冬胰島素30速效部分的作用時(shí)間短、回落也快,減少了與中效部分的重疊,從而大大降低了低血糖發(fā)生風(fēng)險,因此可能更適合低血糖風(fēng)險升高的CKD患者。
 
一系列臨床研究一致證實(shí)了門(mén)冬胰島素30在低血糖安全性方面比人胰島素30更勝一籌。對門(mén)冬胰島素30治療者進(jìn)行連續血糖監測發(fā)現[4],其夜間處于較低血糖水平的時(shí)間段較少,且夜間低血糖發(fā)生率顯著(zhù)低于預混人胰島素治療者(1.2次/患者周對1.6次/患者周,P=0.011)。
 
我國學(xué)者通過(guò)動(dòng)態(tài)血糖監測,比較門(mén)冬胰島素30與預混人胰島素30的短期療效[5]也發(fā)現,對于老年T2DM患者,每日2次注射門(mén)冬胰島素30與預混人胰島素同樣有效,但前者對血糖的控制更平穩,較少引起低血糖發(fā)作。
 
薈萃分析[6]表明,與預混人胰島素相比,門(mén)冬胰島素30治療者夜間低血糖風(fēng)險[危險比(RR)=0.50,P<0.01]與重度低血糖風(fēng)險(RR=0.45,P<0.05)顯著(zhù)降低。
 
大型非干預性A1chieve研究[7]的亞組分析顯示,1976例預混人胰島素血糖控制欠佳的印裔T2DM患者在轉為門(mén)冬胰島素30治療24周后,血糖水平改善且耐受性良好。未報道包括嚴重低血糖在內的嚴重藥物不良反應的發(fā)生,而患者總體的低血糖發(fā)生率自基線(xiàn)15.0%顯著(zhù)降至2.9%(P<0.0001)。
 
綜上可見(jiàn),胰島素類(lèi)似物低血糖風(fēng)險更低,因此可能更適合低血糖風(fēng)險較高患者的降糖需求,如CKD患者。

專(zhuān)家提示:
 
合并CKD嚴重影響了糖尿病患者的生存預后。對于低血糖風(fēng)險升高的CKD患者,關(guān)注低血糖安全性是降糖治療的關(guān)鍵所在。對于OAD應用受限的CKD患者,應及時(shí)起始胰島素治療。但同時(shí)還應盡量避免治療帶來(lái)的低血糖風(fēng)險。
 
胰島素類(lèi)似物更接近生理性胰島素分泌模式,在健康人群中的臨床研究顯示具有較低的低血糖發(fā)生風(fēng)險,因此可能更適合CKD患者的血糖管理。
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