DPP-4 抑制劑的新「認知」 ——探索 DPP-4 抑制劑與認知障礙的相關(guān)性

2017-10-30 來(lái)源：內分泌時(shí)間標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：DPP-4抑制劑的認知改善作用是通過(guò)GLP-1介導的神經(jīng)保護實(shí)現的。有研究發(fā)現GLP-1可以減少AD患者神經(jīng)元中β淀粉樣蛋白（Aβ）以及β淀粉樣前體蛋白的產(chǎn)生，從而對AD患者起到一定的治療作用。

　　糖尿病是21世紀全球面臨的最嚴重、最危急的健康問(wèn)題之一。2015年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）數據顯示[1]，我國糖尿病患病人數高達1.1億，位居全球第一，預計到2040年可達1.5億。并且糖尿病群體呈老齡化趨勢，55歲以上人群患糖尿病的風(fēng)險超過(guò)15%。雖然目前醫療水平已大大提高，糖尿病患者的預期壽命也得到延長(cháng)，但是隨之而來(lái)的各種慢性并發(fā)癥卻并沒(méi)有因此減少。認知障礙作為糖尿病的并發(fā)癥之一，近年來(lái)受到了廣泛關(guān)注。認知障礙屬于癡呆的前期階段，具有可逆性。有研究顯示，高達37%的糖尿病患者存在認知障礙[2]，并以每年10-15%的速度轉化為癡呆[3]。

　　認知障礙的相關(guān)臨床影響因素

　　一項隊列研究顯示，年齡、微血管病變、糖尿病足、腦血管疾病、心血管疾病、急性代謝事件、抑郁、學(xué)歷8項指標是2型糖尿病（T2DM）患者未來(lái)10年癡呆患病風(fēng)險的最強預測因子。風(fēng)險評分最高的T2DM患者未來(lái)10年的癡呆風(fēng)險為73%，而評分最低者僅為5%[4]。引起糖尿病患者認知障礙的因素多種多樣，其中T2DM自身就是認知障礙的高危因素。研究發(fā)現，糖尿病與老年人輕度認知障礙（MCI）的發(fā)病風(fēng)險密切相關(guān)，且糖尿病與MCI的相關(guān)性在不同亞型、認知域數量和性別上存在差異，如糖尿病與男性多認知域遺忘型輕度認知障礙（aMCI）強相關(guān)（HR=2.42）,而與女性多認知域aMCI不相關(guān)[5]。

　　除高血糖外，低血糖和血糖波動(dòng)均會(huì )增加認知障礙的患病風(fēng)險。低血糖與認知障礙存在雙向關(guān)系，有數據顯示有3次以上低血糖發(fā)作史的患者比無(wú)低血糖發(fā)作史的患者患認知障礙的風(fēng)險高出兩倍；同時(shí)認知障礙和癡呆又是低血糖的高危因素[6]。此外，有研究顯示，血糖波動(dòng)增大與T2DM患者的認知功能下降密切相關(guān)，且不依賴(lài)于血糖水平[7]。

　　此外，胰島素抵抗、微血管疾病（視網(wǎng)膜、腎病）、血脂異常、高血壓等多種因素均可引起認知受損。

　　糖尿病合并認知障礙的發(fā)病機制

　　目前認為糖尿病合并認知障礙的機制主要有以下兩方面：

　　（1）胰島素抵抗、氧化應激和炎癥反應是兩種疾病的共同發(fā)病機制：T2DM患者代謝應激延長(cháng)和炎癥通路的激活使得機體的胰島素信號減弱，導致細胞對胰島素的反應降低，出現胰島素抵抗，損壞了細胞維持能量穩態(tài)的能力；而在阿爾茲海默（AD）患者腦部也出現了類(lèi)似的異常反應，包括代謝應激和神經(jīng)炎癥。炎癥反應是糖尿病和AD的重要特征，被認為在二者的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用[8]。

　　（2）海馬區胰島素信號通路受損：胰島素產(chǎn)生于胰島β細胞，并且能透過(guò)血腦屏障，在大腦中發(fā)揮作用。海馬區中胰島素通路的任何一步受損，均會(huì )發(fā)生海馬區的胰島素抵抗，進(jìn)而導致認知障礙。這些損傷可體現在胰島素透過(guò)血腦屏障的轉運機制受損，也可體現在胰島素受體的表達減少和活性降低、胰島素受體底物的磷酸化受損等[9]。

　　DPP-4抑制劑對認知功能影響的研究證據

　　DPP-4抑制劑的認知改善作用是通過(guò)GLP-1介導的神經(jīng)保護實(shí)現的。有研究發(fā)現GLP-1可以減少AD患者神經(jīng)元中β淀粉樣蛋白（Aβ）以及β淀粉樣前體蛋白的產(chǎn)生，從而對AD患者起到一定的治療作用。但其半衰期極短，易被DPP-4酶降解為無(wú)活性的片段。DPP-4抑制劑可以通過(guò)增加轉基因鼠腦中GLP-1水平，減輕Aβ的沉淀[10]；還可以明顯降低TNF-α和IL-1β水平，緩解炎癥反應；也可以抑制tau蛋白的過(guò)度磷酸化、改善大鼠的行為學(xué)缺陷[11]。此外，DPP-4抑制劑聯(lián)合能量限制能夠在肥胖的胰島素抵抗雄鼠中提供神經(jīng)保護作用，有效改善認知功能[12]。

　　目前，越來(lái)越多的循證依據也支持上述動(dòng)物試驗結論。GDMD研究證實(shí)，DPP-4活性與老年T2DM患者的MCI風(fēng)險呈正相關(guān)；DPP-4活性增加的患者炎癥因子（IL-6、CRP、8-iso-PGF2α）水平也顯著(zhù)升高[13]。MariaRosariaRizzo等研究發(fā)現，DPP-4抑制劑可改善T2DM合并認知障礙患者的認知功能[14]。目前Clinicaltrials網(wǎng)站公布的進(jìn)行中的關(guān)于DPP-4抑制劑與認知障礙相關(guān)性的研究有“DPP-4抑制劑與基礎胰島素治療T2DM的RCT研究”，其中次要研究終點(diǎn)包括患者認知功能改變的分析，相信未來(lái)會(huì )有更多的臨床證據支持DPP-4抑制劑的認知改善功能，為今后DPP-4抑制劑在糖尿病合并認知障礙患者中的臨床應用提供指導意義。

　　認知障礙作為糖尿病患者常見(jiàn)并發(fā)癥之一，必須引起人們的重視。DPP-4抑制劑作為仍處于臨床前試驗階段的神經(jīng)功能保護藥物，有望在未來(lái)獲得更多循證證據，并在臨床上得到應用。

看本篇文章的人在健客購買(mǎi)了以下產(chǎn)品更多>

FARXIGA是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑適用在有2型糖尿病成人中作為輔助飲食和運動(dòng)改善血糖控制。

健客價(jià)：￥219

纈沙坦適用于各類(lèi)輕至中度高血壓，尤其適用于對ACE抑制劑不耐受的患者。

健客價(jià)：￥26

適用于各類(lèi)輕、中度高血壓，尤其適用于對ACE抑制劑不耐受的病人。

健客價(jià)：￥24

適用于各類(lèi)輕至中度高血壓，尤其適用于對ACE抑制劑不耐受的患者。

健客價(jià)：￥30

纈沙坦適用于各類(lèi)輕至中度高血壓，尤其適用于對ACE抑制劑不耐受的患者。

健客價(jià)：￥30

本品用于治療經(jīng)左旋多巴/多巴脫羧酶（DDC）抑制劑療法所未能控制出現或者"劑末"運動(dòng)功能波動(dòng)的成人帕金森病患者。

健客價(jià)：￥270

利格列汀片是一種二肽肽酶-4(DPP-4)抑制劑適用作為2型糖尿病成年中膳食和運動(dòng)的輔助治療改善血糖控制。

健客價(jià)：￥659

1.適用于預防同種異體腎、肝、心、骨髓等器官或組織移植所發(fā)生的排斥反應，也適用于預防及治療骨髓移植時(shí)發(fā)生的移植物抗宿主反應（GVHD） 2、經(jīng)其他免疫抑制劑治療無(wú)效的狼瘡腎炎、難治性腎病綜合征等自身免疫性疾病。

健客價(jià)：￥216

本品適用于 - 治療骨關(guān)節炎急性期和慢性期的癥狀和體征 - 治療急性痛風(fēng)性關(guān)節炎 -治療原發(fā)性痛經(jīng) 處方選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑應基于對個(gè)體患者風(fēng)險的全面評估（參見(jiàn)【注意事項】）。

健客價(jià)：￥37.9

纈沙坦適用于各類(lèi)輕至中度高血壓，尤其適用于對ACE抑制劑不耐受的患者。

健客價(jià)：￥16

早期帕金森病。與左旋多巴，或與左旋多巴及外周多巴脫羧酶抑制劑合用。與左旋多巴合用特別適用于治療運動(dòng)波動(dòng)的病例，如由于大劑量左旋多巴治療引起的劑未波動(dòng)。

健客價(jià)：￥350

纈沙坦適用于各類(lèi)輕至中度高血壓，尤其適用于對ACE抑制劑不耐受的患者。

健客價(jià)：￥20

改善2型糖尿病患者餐后高血糖(限用于經(jīng)飲食、運動(dòng)療法不能有效控制血糖的患者或在飲食、運動(dòng)療法的基礎上加用α-葡萄糖苷酶抑制劑后仍不能有效控制血糖的患者)。

健客價(jià)：￥84

單獨使用或與其他抗血壓的藥物，如與與β-阻滯劑、利尿藥和血管緊張素轉化酶抑制劑合用，治療高血壓。

健客價(jià)：￥30

單獨使用或與其他抗高血壓的藥物，如β-阻滯劑，利尿藥和血管緊張素轉化酶抑制劑合用，治療高血壓。

健客價(jià)：￥24

有較理想抑制排斥反應療效和藥物耐受性，提高腎移植患者接受免疫抑制劑治療的依從性，減少因藥物副作用而導致的移植物功能喪失。可與環(huán)孢素和腎上腺皮質(zhì)激素同時(shí)應用。

健客價(jià)：￥690

本品與皮質(zhì)類(lèi)固醇和/或其它免疫抑制劑及治療措施聯(lián)用，可防止器官移植（腎移植、心臟移植及肝移植）病人發(fā)生的排斥反應。并可減少腎移植患者對皮質(zhì)類(lèi)固醇的需求。通常本品與皮質(zhì)類(lèi)固醇和/或其它免疫抑制劑及治療措施聯(lián)用或單獨使用，對下列患者的治療可取得臨床療效（包括皮質(zhì)類(lèi)固醇減量）。嚴重的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎；系統性紅斑狼瘡；皮肌炎；自身免疫性慢性活動(dòng)性肝炎；自發(fā)性血小板減少性紫癜。

健客價(jià)：￥308

高血壓。用于成年人原發(fā)性高血壓的治療。降低心血管風(fēng)臉。本品適用于年齡55歲及以上.存在發(fā)生嚴重心血管事件高風(fēng)險且不能接受血管緊張素轉換酶抑制劑治療的患者，以降低其發(fā)生心肌梗死.卒中或心血管疾病導致死亡的風(fēng)險。心血管事件的高風(fēng)險包括冠狀動(dòng)脈疾病.外周動(dòng)脈疾病、卒中、一過(guò)性腦缺血發(fā)作或伴有終末器官損害證據的高危2型糖尿病病史。替米沙坦還可以與其他必要的治療同時(shí)使用。不推薦替米沙坦與ACE抑制

健客價(jià)：￥25

適用于以下真菌病：1.全身性念珠菌病：包括念珠菌血癥、播散性念珠菌病及其他形式的侵入性念珠菌感染，如腹膜、心內膜、肺及泌尿道感染。也可用于惡性腫瘤、特殊監護病人、接受放、化療或免疫抑制劑治療或受到其它易致念珠菌感染的因素作用的患者。

健客價(jià)：￥4

用于成年人原發(fā)性高血壓的治療。本品適用于年齡55歲及以上.存在發(fā)生嚴重心血管事件高風(fēng)險且不能接受血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑治療的患者，以降低其發(fā)生心肌梗死.卒中或心血管疾病導致死亡的風(fēng)險。 (詳見(jiàn)包裝內部說(shuō)明書(shū))

健客價(jià)：￥40