糖尿病治療的主要目的是延緩慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，減少致死率和致殘率，提高患者的生存質(zhì)量。除了降低血糖和血壓、調節血脂、抗血小板治療以及控制體重以外，近年來(lái)人們開(kāi)始關(guān)注“血糖波動(dòng)”這一糖代謝紊亂的另一種表現形式，并認為與糖尿病的慢性并發(fā)癥相關(guān)。

　　一、DCCT的意外發(fā)現

　　糖尿病控制與并發(fā)癥研究(DCCT)研究和英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）的結果使人們認識到糖化血紅蛋白（HbA1c）和糖尿病慢性并發(fā)癥之間的密切關(guān)系，奠定了降糖治療在微血管并發(fā)癥控制上的重要地位。然而，HbA1c不能全部解釋糖代謝并發(fā)癥的作用。1995年DCCT報告指出：在同樣HbA1c水平下，強化治療組5~9年視網(wǎng)膜病變的發(fā)病風(fēng)險明顯低于常規治療組，對此，一些學(xué)者的解釋是常規組接受胰島素注射次數較少、血糖波動(dòng)幅度較強化組增大是導致兩組差異的可能原因。此后對“血糖波動(dòng)”的研究有了更多的關(guān)注。

　　二、血糖波動(dòng)的基本概念

　　血糖波動(dòng)也稱(chēng)血糖變異性（glucosevariability），指血糖水平在峰值和谷值之間變化動(dòng)蕩的非穩定狀態(tài)。實(shí)際上，由于進(jìn)食等因素的影響，任何人的血糖水平都不是絕對的穩態(tài)，可用“波動(dòng)幅度”來(lái)評價(jià)血糖的變異性。正常人的血糖維持在一個(gè)相對狹窄的波動(dòng)范圍內，進(jìn)餐對血糖升高幅度和高糖持續時(shí)間的影響都很有限。而在糖尿病患者，情況就大不相同了。解放軍總醫院的研究表明，早在糖調節受損（IGR）階段，血糖波動(dòng)特征就已經(jīng)開(kāi)始發(fā)生變化：正常人血糖波動(dòng)幅度小，但頻率高；糖尿病患者餐后血糖波動(dòng)幅度大，有效波動(dòng)次數少；IGR則介于兩者之間。急升急降的波動(dòng)模式是1型糖尿病患者的特征，但臨床上也可見(jiàn)于應用胰島素治療的2型糖尿病患者中：即餐后（尤其是上午）表現為血糖急性升高，下餐前卻有一時(shí)段處于低血糖的風(fēng)險中。

　　目前認為糖尿病的“血糖代謝紊亂”表現為3個(gè)方面：空腹血糖升高、餐后血糖升高和血糖波動(dòng)異常。早期關(guān)于糖尿病血糖波動(dòng)的研究是針對餐后高血糖，但兩者概念并不完全等同。糖尿病血糖波動(dòng)的因素多是進(jìn)餐、藥物和胰島功能受損的共同作用，基本概念是圍繞血糖均值向上與向下雙向的波動(dòng)范圍，即波動(dòng)幅度。而“餐后血糖升高”除了本身的概念之外，同時(shí)也成為血糖波動(dòng)的峰值切點(diǎn)。可以說(shuō)同時(shí)參與了急性高血糖和慢性持續性高血糖兩個(gè)病理過(guò)程。

　　三、血糖波動(dòng)的實(shí)驗和臨床干預研究

　　基礎研究證實(shí)，間歇性高糖實(shí)驗可以誘導人臍靜脈內皮細胞、人近端腎小管細胞和腎皮質(zhì)成纖維母細胞及人外周血單個(gè)核細胞產(chǎn)生一系列損傷效應：包括細胞凋亡加速；轉化生長(cháng)因子-β1（TGF-β1）和胰島素樣生長(cháng)因子結合蛋白-3（IGFBP-3）等細胞因子分泌活躍；膠原合成增加；氧化應激活化；繼而核因子-kappaB(NF-κB)、蛋白激酶C等多通路激活，并通過(guò)內部信號轉導引起基因表達的病理性改變。

　　預防胰島素非依賴(lài)型糖尿病的安慰劑對照前瞻性研究（STOP-NIDDM）發(fā)現，以降低餐后血糖為主的α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖300mg/d，平均治療3.9年，可以使糖耐量受損（IGT）人群的新發(fā)糖尿病風(fēng)險降低36%，新發(fā)高血壓風(fēng)險減少34%，任意心血管事件的發(fā)生風(fēng)險下降49%，其中靜息性心肌梗死的風(fēng)險下降達91%。最近關(guān)于2型糖尿病的一項薈萃分析也證實(shí)了上述觀(guān)點(diǎn)：服用阿卡波糖與降低心血管事件發(fā)生率下降顯著(zhù)相關(guān)，在調整了其他危險因素后該相關(guān)性仍然存在。

　　有研究比較了兩種降低餐后血糖效應不同的胰島素促泌劑（瑞格列奈和格列本脲）對2型糖尿病患者頸動(dòng)脈內膜厚度和全身血管炎癥的干預效應。12個(gè)月后，瑞格列奈組和格列本脲組餐后血糖峰值分別是（8.2&plusmn;1.6）和（10±1.8）mmol/L（P<0.01）；兩組HbA1c水平下降幅度類(lèi)似（9%）；瑞格列奈組和格列本脲組分別有52%和18%的受試者頸動(dòng)脈內膜厚度下降，兩組間有顯著(zhù)性差異（P<0.01）；瑞格列奈組白細胞介素-6（IL-6，P=0.04）和C反應蛋白（CRP，P=0.02）的下降率也明顯大于優(yōu)降糖組；頸動(dòng)脈內膜厚度的下降與餐后血糖下降相關(guān)，而與空腹血糖無(wú)關(guān)。上述結果表明降低餐后血糖波動(dòng)幅度可能對于控制心血管疾病并發(fā)癥進(jìn)展具有重要意義。

　　四、血糖波動(dòng)導致并發(fā)癥的機制

　　1.氧化應激：最近的一項研究顯示葡萄糖濃度急性升高可以使離體和非糖尿病鼠活體的動(dòng)脈內皮細胞NF-κB的P65亞單位活化，進(jìn)而誘導單核細胞趨化蛋白-1和血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）表達增加，并在后續6d正常葡萄糖濃度條件下，這種基因表達的改變持續存在；而上述一系列代謝異常可以通過(guò)抑制線(xiàn)粒體超氧離子產(chǎn)生或超氧離子氧化生成α氧化乙醛的過(guò)程得到控制。這些結果都證實(shí)急性血糖波動(dòng)引起的峰值變化（spike）對血管內皮細胞產(chǎn)生持續的損傷作用，而氧化應激活化則是其作用的核心環(huán)節。

　　Monnier等的研究表明尿8-異前列腺素F2α(8-isoPGF2α)排泄率與平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）衡量的血糖波動(dòng)呈高度正相關(guān)，而與24h平均血糖、空腹血糖和HbA1c無(wú)關(guān)；經(jīng)單變量分析餐后血糖曲線(xiàn)下面積增值也與尿8-isoPGF2α排泄率顯著(zhù)相關(guān)（r=0.55，P=0.009），但其相關(guān)性卻遠低于MAGE。所以說(shuō)觸發(fā)氧化應激過(guò)程的是完整意義上的“血糖代謝紊亂”，除了血糖急性升高的峰值以外還有慢性持續性的高血糖。

　　2.內皮功能紊亂：糖尿病個(gè)體對刺激物的血管舒張反應下降，其下降率與血糖控制狀況相關(guān)。在活體研究中，無(wú)論受試者是否患糖尿病，其血糖波動(dòng)峰值均會(huì )誘發(fā)內皮細胞功能失調，而這種功能失調可以被精氨酸逆轉，推測這種高糖的毒性效應可能與一氧化氮的產(chǎn)生或生物利用度的下降有關(guān)。另有研究觀(guān)察到2型糖尿病在餐后階段，血流介導的血管舒張反應迅速下降；其變化率與餐后血糖水平相關(guān)。

　　黏附分子主要介導白細胞（尤其是單個(gè)核細胞）與內皮的黏附，其中可溶性細胞間黏附分子-1（ICAM-1）儲存于細胞內，不同刺激物作用后可迅速在胞外表達。在已知血管病、伴有或不伴有血管病的糖尿病、正常人或糖尿病個(gè)體的血糖急性波動(dòng)時(shí)都發(fā)現了ICAM-1水平的升高，從而啟動(dòng)了動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程。

　　3.凝血機制活化：急性血糖變化會(huì )伴隨凝血系統的一系列改變，最后導致血栓形成。具體機制包括：纖維蛋白原半衰期縮短；纖維蛋白肽A、凝血素片段、Ⅶ因子水平增加和血小板聚合，這些改變在糖尿病和非糖尿病個(gè)體中均可觀(guān)察到。還有研究提示餐后凝血素合成增多，與餐后血糖升高存在明顯劑量依賴(lài)效應。

　　4.炎癥過(guò)程激活：動(dòng)脈粥樣硬化也是一個(gè)炎癥性疾病的概念已為大多數學(xué)者接受。許多研究結果都證實(shí)高血糖鉗夾或餐后急性血糖升高可以誘發(fā)血漿IL-6、腫瘤壞死因子-α和IL-18等炎性因子生成增加。