雖然強力證據表明遺傳因素決定了1型糖尿病的易感性，但包括發(fā)病率快速升高在內的很多證據提示非遺傳因素在1型糖尿病的發(fā)病中也發(fā)揮了重要作用。遺憾的是，目前尚無(wú)單一環(huán)境因素被證實(shí)是1型糖尿病的確切病因。

　　大量證據表明，環(huán)境因素參與了1型糖尿病的發(fā)病，但人們對其作用的性質(zhì)及時(shí)間知之甚少。眾所周知，產(chǎn)前環(huán)境在后代2型糖尿病的發(fā)病中發(fā)揮了重要作用，該綜述詳細探討了產(chǎn)前環(huán)境對1型糖尿病的潛在影響。雖然6月齡之前自身免疫性1型糖尿病較為罕見(jiàn)，但能預測未來(lái)1型糖尿病發(fā)生風(fēng)險的內源性自身抗體在6~12月齡時(shí)就可以檢測到，這提示在某些病例中可能在這個(gè)年齡段之前環(huán)境因素就開(kāi)始發(fā)揮作用了。觀(guān)察性研究顯示，與1型糖尿病父親相比，1型糖尿病母親更不易將糖尿病傳給其后代。雖然其確切的作用尚不清楚，但卻間接提示產(chǎn)前環(huán)境可能具有保護效應。隨著(zhù)產(chǎn)婦分娩時(shí)年齡的增加及體重增大，其后代兒童期1型糖尿病發(fā)病風(fēng)險增加。但是，這種相關(guān)性比較弱，存在異質(zhì)性，且不太可能與1型糖尿病存在直接的因果關(guān)系。因此，從有關(guān)產(chǎn)婦腸病毒感染或各種營(yíng)養暴露的相關(guān)研究中，我們尚無(wú)法得出明確的結論。剖腹產(chǎn)兒童的糖尿病風(fēng)險輕度增加，提示分娩過(guò)程本身可能也發(fā)揮了一定的作用，而缺乏與母體細菌的接觸是其可能的機制之一。總之，目前雖有間接證據提示母體或胎兒宮內環(huán)境可能會(huì )調節1型糖尿病的遺傳風(fēng)險，但尚缺乏實(shí)證研究證據的支持。1型糖尿病通常在生命的早期階段就開(kāi)始了，但是目前還不確定其是開(kāi)始于出生前，還是出生后。

　　引言

　　各種產(chǎn)后特征（如智力）的病因研究觀(guān)察了出生順序及產(chǎn)婦年齡等圍產(chǎn)期因素的作用，但“通常發(fā)生于成年期的慢性疾病如癌癥及糖尿病也可能起源于宮內的理念”現在也正在慢慢被接受。盡管其機制尚不確定，但低出生體重與2型糖尿病風(fēng)險增加的相關(guān)性已經(jīng)非常明確。奇怪的是，如下所述，高出生體重（>4kg）似乎也能增加兒童期1型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險。而宮內環(huán)境被認為會(huì )影響免疫系統的發(fā)育及兒童過(guò)敏性疾病的發(fā)生。

　　雖然強力證據表明遺傳因素決定了1型糖尿病的易感性，但包括發(fā)病率快速升高在內的很多證據提示非遺傳因素在1型糖尿病的發(fā)病中也發(fā)揮了重要作用。遺憾的是，目前尚無(wú)單一環(huán)境因素被證實(shí)是1型糖尿病的確切病因。其中一個(gè)可能的原因就是環(huán)境因素在疾病發(fā)生早期發(fā)揮作用的窗口期非常短，且需要較長(cháng)的時(shí)間才能發(fā)揮作用或對疾病發(fā)病的早期標志物產(chǎn)生影響。但是，至少理論上來(lái)說(shuō)，環(huán)境因素可以：①在潛在的有害免疫反應被激活前啟動(dòng)疾病的發(fā)病；②促進(jìn)或延緩可引發(fā)顯性糖尿病的免疫反應的發(fā)生；③促進(jìn)處于β細胞衰竭初期人群糖尿病的發(fā)病。

　　近期的綜述探討了產(chǎn)后環(huán)境暴露如嬰兒喂養等膳食因素、出生后生長(cháng)情況、病毒感染、腸道菌群、毒素等在1型糖尿病發(fā)病中的潛在作用。在本文中，研究者則概述了產(chǎn)前環(huán)境與后期免疫介導的糖尿病之間可能存在的關(guān)系。

　　1型糖尿病的自然病史

　　1型糖尿病時(shí)胰腺β細胞被免疫系統選擇性地破壞，自身反應性T細胞在其中發(fā)揮了重要作用。其詳細的機制非常復雜，超出了本綜述的討論范圍。人們發(fā)現了很多遺傳易感基因位點(diǎn)，但一般來(lái)說(shuō)其作用非常弱。唯一例外的是HLA基因，它在1型糖尿病的發(fā)病中發(fā)揮了非常重要的作用。近年來(lái)，在很多人群中攜帶最高風(fēng)險基因型（DR4-DQ8/DR3-DQ2）的新發(fā)1型糖尿病患兒的比例均有所降低。這提示，不明環(huán)境因素的變化導致了高侵入性容許性基因型的產(chǎn)生。

　　針對胰島素的胰島自身抗體、谷氨酸脫羧酶、胰島細胞抗原2（又被稱(chēng)為IA-2或蛋白酪氨酸磷酸酶樣N前體蛋白抗體）及鋅轉運蛋白8通常在臨床癥狀出現前就存在于患者的循環(huán)中，可在近90%的確診患者體內被檢測到。既往對“抗獨特型抗體具有保護健康人群不發(fā)生自身免疫的作用，缺乏這些抗體會(huì )導致胰島自身抗體具有致病性”的認知存在爭議，但現有證據表明上述抗體并不直接參與殺滅β細胞的過(guò)程。

　　雖然β細胞及針對β細胞的免疫系統在整個(gè)妊娠期及產(chǎn)后階段持續發(fā)育成熟，但實(shí)際上妊娠中期的胎兒其β細胞及免疫系統已經(jīng)具備了一定的功能。但是，典型的自身免疫性1型糖尿病一般不發(fā)生于新生兒，在6月齡以下兒童中極為罕見(jiàn)。根據一般的免疫學(xué)原理，胎兒可能在某種程度上會(huì )處于耐受狀態(tài)。有時(shí)在臍帶血中可檢測到胰島自身抗體，而目前已發(fā)表的相關(guān)數據尚存爭議。人類(lèi)相關(guān)證據提示，臍帶血中的胰島自身抗體主要來(lái)自于母體，并不增加兒童1型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險。事實(shí)上，有大型研究表明，孕婦胰島自身抗體可能會(huì )降低后代1型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險。

　　出生隊列研究顯示，具有疾病預測價(jià)值的胰島自身抗體的血清轉化偶爾可發(fā)生于6月齡之前。長(cháng)期隨訪(fǎng)提示，在9~18月齡時(shí)胰島自身抗體血清轉化的發(fā)病率最高，且絕大多數在兒童期進(jìn)展為1型糖尿病者在2~4歲前會(huì )表達胰島自身抗體。

　　盡管目前證據表明臨床相關(guān)胰島自身抗體的血清轉化是一種發(fā)生于產(chǎn)后的現象，但其仍可能在出生前或出生后不久發(fā)生，會(huì )對以后胰島自身抗體及1型糖尿病的發(fā)生與發(fā)展具有潛在影響。目前，其相關(guān)的機制尚不清楚，可能機制如下：

　　雙胞胎及其他家庭性研究

　　與非孿生同胞相比，異卵雙胞胎的復發(fā)風(fēng)險非孿生同胞與異卵雙胞胎含有50%的共同基因，但與非孿生同胞相比異卵雙胞胎存在更高的風(fēng)險，如果雙胎及出生順序本身對疾病風(fēng)險無(wú)影響的話(huà)，這提示宮內環(huán)境或早期的共同生活環(huán)境可能會(huì )影響疾病的發(fā)生風(fēng)險。意大利的一項近期研究顯示，與非孿生同胞相比，異卵雙胞胎中疾病復發(fā)的估計風(fēng)險可能要更高一些。但是，雙胞胎的估計不太精確，各研究之間也存在差異，與非孿生同胞之間的比較缺乏直接的可比性。因此，亟需在該領(lǐng)域中進(jìn)行更大規模的研究才能得出明確結論。

　　與1型糖尿病母親相比，1型糖尿病父親之后代的風(fēng)險增高Warram等人首先發(fā)現，與1型糖尿病父親相比，1型糖尿病母親的后代發(fā)生1型糖尿病的風(fēng)險更低。后來(lái)，很多其他研究者進(jìn)一步證實(shí)了該現象。其相關(guān)的機制尚不清楚，宮內環(huán)境可能在其中發(fā)揮了重要作用。例如產(chǎn)婦高血糖會(huì )刺激β細胞的生長(cháng)與成熟。但德國的BABYDIAB研究卻發(fā)現，1型糖尿病女性妊娠期間的HbA1c與其后代的胰島自身抗體或1型糖尿病風(fēng)險之間呈U型曲線(xiàn)關(guān)系，難以解釋之前的假設。大多數家族聚集性研究顯示，早發(fā)疾病患者的親屬存在較高的疾病早發(fā)風(fēng)險。這是在預料之中的，因為遺傳因素在其中發(fā)揮了重要作用，但并不是所有有關(guān)母親發(fā)病年齡的數據都是一致的。最近，Harjutsalo等人發(fā)現，母親的發(fā)病年齡與后代1型糖尿病風(fēng)險之間并無(wú)相關(guān)性，并強調只有在雙親都在兒童期罹患1型糖尿病時(shí)父親伴有1型糖尿病才會(huì )增加后代的發(fā)病風(fēng)險。盡管上述結果未達顯著(zhù)統計學(xué)意義，但其他研究也發(fā)現了類(lèi)似的現象。美國一項以診室為基礎的研究顯示，母親伴有早發(fā)1型糖尿病時(shí)后代也存在較高的發(fā)病風(fēng)險，但該風(fēng)險與父親的發(fā)病年齡無(wú)關(guān)。有關(guān)妊娠前后患有糖尿病的母親之后代的研究，有助于解析與遺傳性機制相比宮內環(huán)境的相對貢獻。成人發(fā)病的1型糖尿病相對較為罕見(jiàn)，且需要對發(fā)病年齡差異進(jìn)行控制，這均使得上述研究難以開(kāi)展。

　　產(chǎn)婦年齡、出生體重、剖宮產(chǎn)及圍產(chǎn)期相關(guān)因素

　　近年來(lái)對1型糖尿病圍產(chǎn)期因素及風(fēng)險的系統回顧及個(gè)體患者數據分析共有20余項研究，涉及10000余例1型糖尿病患者。結果顯示，后代糖尿病的風(fēng)險與剖宮產(chǎn)、出生體重及產(chǎn)婦分娩年齡呈現不同程度的弱相關(guān)性（圖1）。被納入薈萃分析的很多研究本身并未得到明顯的陽(yáng)性結果，且很多情況下各研究所得的相關(guān)性方向也并不一致。大多數原創(chuàng )性研究采用的是病例對照設計，容易出現選擇性偏倚，有時(shí)還可能會(huì )存在回憶偏倚。但是大多數結果與大型隊列研究的結果相一致。一些有關(guān)遺傳易感性?xún)和目v向研究也觀(guān)察了上述因素與胰島自身抗體之間的相關(guān)性。與以1型糖尿病作為終點(diǎn)的研究相比，這些縱向研究中伴有胰島自身抗體兒童的數量普遍較少。圍產(chǎn)期因素極有可能代表了與1型糖尿病發(fā)病相關(guān)但卻尚未被識別的環(huán)境暴露，在不同人群中發(fā)揮著(zhù)不同的作用。這些研究的價(jià)值在于有助于提出“圍產(chǎn)期因素與后代1型糖尿病風(fēng)險相關(guān)”的假設。同時(shí)，研究還探討了一些常規記錄的圍產(chǎn)期因素與1型糖尿病的相關(guān)性，但是大多并未得到一致的結果。

　　大多數研究因素的相關(guān)研究均涉及14~31項獨立研究，共計近10000例1型糖尿病患者。所有協(xié)變量的估計值均校正了產(chǎn)婦年齡及生育間隔，而出生順序的估計值則僅校正了產(chǎn)婦年齡。

　　分娩年齡與出生順序20世紀60年代到90年代期間，科學(xué)家開(kāi)展了有關(guān)分娩年齡及出生順序與1型糖尿病相關(guān)性的各種不同設計的研究。對這些新研究的匯集分析顯示，雖然不同研究所觀(guān)察到的相關(guān)性強弱存在明顯的異質(zhì)性，但大多數研究均表明母親分娩年齡越大，其后代發(fā)生1型糖尿病的風(fēng)險越高。目前，對其具體原因尚無(wú)令人滿(mǎn)意的解釋?zhuān)茰y分娩年齡可能是某種母體累積暴露情況的標志物。

　　目前，尚無(wú)評估獨立于產(chǎn)婦年齡及出生順序外父親年齡與后代1型糖尿病發(fā)生風(fēng)險相關(guān)性的系統回顧。有研究發(fā)現兩者間存在獨立的正相關(guān)關(guān)系，但也有研究未發(fā)現兩者具有相關(guān)性。在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中，雙親的飲食均會(huì )影響后代組織DNA甲基化的程度、microRNA的水平及基因表達。而在人類(lèi)1型糖尿病中其相關(guān)性尚不確定，父源性非遺傳因素可能會(huì )影響后代1型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險。下文將對1型糖尿病表觀(guān)遺傳學(xué)機制的潛在作用進(jìn)行詳細的討論。

　　Strachan發(fā)現雙胞胎中年齡較大者不易患濕疹及花粉癥，并創(chuàng )立了“衛生假說(shuō)”。筆者認為，這可能與雙胞胎在新生兒早期存在更多的感染暴露風(fēng)險有關(guān)，但未考慮其他潛在因素的影響。雖然這是一個(gè)非常有吸引力的假設，但對1型糖尿病而言尚未得到有關(guān)具體感染分析或更直接的暴露評估的個(gè)體水平流行病學(xué)研究的進(jìn)一步證實(shí)。從理論上講，產(chǎn)婦免疫力等產(chǎn)前機制可能在出生順序與1型糖尿病相關(guān)性中發(fā)揮了一定的作用。但是，出生順序與1型糖尿病的相關(guān)性較弱，且存在異質(zhì)性，這提示其效應可能是非常弱的，且不易受其他因素的混雜影響。近期觀(guān)察性研究顯示，與生育間隔較長(cháng)者相比，生育間隔較短（不足3年）的母親所生孩子發(fā)生1型糖尿病的風(fēng)險更低，有待于進(jìn)一步的研究。

　　剖宮產(chǎn)剖宮產(chǎn)會(huì )增加1型糖尿病發(fā)病的相對風(fēng)險，但各研究的具體結果存在一定的差異。最近德國的BABYDIAB研究顯示，剖宮產(chǎn)并不增加胰島自身抗體，但卻會(huì )增加從伴有胰島自身抗體向1型糖尿病進(jìn)展的風(fēng)險。當然，這還有待于在其他縱向研究中進(jìn)行進(jìn)一步的驗證。不論剖宮產(chǎn)是主要與胰島自身抗體還是與從伴有胰島自身抗體向臨床1型糖尿病的進(jìn)展有關(guān)，其潛在的機制均尚不明確。推測認為，其可能與剖宮產(chǎn)所導致的分娩時(shí)間改變及嬰兒腸道菌群組成變化有關(guān)。

　　出生時(shí)的身長(cháng)及孕周匯集分析顯示，出生時(shí)的身長(cháng)及孕周與1型糖尿病風(fēng)險具有較弱的統計學(xué)相關(guān)性。但是，獨立于產(chǎn)婦糖尿病之外，出生體重與1型糖尿病的正相關(guān)關(guān)系存在一定的異質(zhì)性。來(lái)自1型糖尿病女性后代的數據與一般人群的相關(guān)數據可能并無(wú)可比性，但BABYDIAB研究的數據表明，出生體重與胰島自身抗體或1型糖尿病發(fā)生風(fēng)險呈U型曲線(xiàn)關(guān)系。有人提出HLA及INS基因多態(tài)性對兩者的相關(guān)性可能會(huì )產(chǎn)生混雜影響，但目前證據似乎并不支持在一般人群中高出生體重與1型糖尿病的相關(guān)性是由遺傳因素所致。此外，妊娠時(shí)間縮短也與1型糖尿病風(fēng)險呈弱相關(guān)性。其具體機制尚不明確，推測可能與高出生體重或產(chǎn)后的快速增長(cháng)會(huì )促進(jìn)胰島素分泌，使β細胞更易受損有關(guān)。因為圍產(chǎn)期的體型及生長(cháng)均與后期的肥胖及青春期的來(lái)臨時(shí)間具有相關(guān)性，因此，對胰島素分泌及其作用的細微調節有可能會(huì )在圍產(chǎn)期體型或生長(cháng)與后續1型糖尿病風(fēng)險的相關(guān)性中發(fā)揮重要作用。

　　妊娠期間孕婦吸煙Dahlquist及K?llén發(fā)現，妊娠期間孕婦吸煙可能會(huì )降低其后代1型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險。目前有關(guān)該話(huà)題共計至少有11項研究，但各研究的結果、結論及數據質(zhì)量之間存在較大的異質(zhì)性。在出生前后不久就注冊記錄了產(chǎn)婦吸煙信息的相關(guān)研究，其結果與Dahlquist及K?llén的初步觀(guān)察結果較為一致。有4項出生隊列研究對胰島自身抗體進(jìn)行了縱向隨訪(fǎng)，共計入選244例受試者，但均未發(fā)現顯著(zhù)的相關(guān)性。孕婦吸煙可能會(huì )影響后代某些方面的免疫功能及DNA的甲基化，但還是要審慎作出“妊娠期間孕婦吸煙會(huì )降低后代1型糖尿病風(fēng)險”的結論，因為其中可能存在很多方面的潛在誤差。

　　宮內感染

　　先天性風(fēng)疹感染與糖尿病風(fēng)險先天性風(fēng)疹是因在妊娠期間不具有免疫力而感染風(fēng)疹病毒，致使胎兒存在病毒血癥所致。因發(fā)病時(shí)間及感染的嚴重程度不同，其臨床表現也不同。其主要臨床表現為低出生體重、耳聾及智力下降。對1940年左右出生的50例先天性風(fēng)疹患者為期25年的回顧性研究顯示，1例伴有未確診的糖尿病。被感染兒童的胰腺中可見(jiàn)風(fēng)疹病毒。一般來(lái)說(shuō)，有近10%~20%的先天性風(fēng)疹綜合征患者伴有糖尿病，但很多研究卻提示先天性風(fēng)疹綜合征會(huì )降低糖尿病風(fēng)險。此外，報告中的患者包含了糖耐量受損的患者、未接受胰島素治療的糖尿病患者及臨床特征描述不清的患者。有些患者伴有1型糖尿病的典型癥狀，但很多患者的癥狀并不典型且存在病毒血癥、低出生體重及胰腺發(fā)育不全等其他可能導致高血糖的原因。目前，世界上大部分地區均已能通過(guò)常規免疫接種來(lái)預防先天性風(fēng)疹，所以我們有可能永遠無(wú)法明確其與1型糖尿病風(fēng)險的確切關(guān)系。但目前來(lái)說(shuō)，風(fēng)疹病毒的相關(guān)研究為宮內感染使后代易發(fā)生糖尿病提供了證據支持。

　　宮內腸病毒感染很多研究表明，產(chǎn)婦感染腸病毒會(huì )影響后代1型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險。但這些研究大部分是中小型研究，應用的方法不盡相同，所得結果也不一致。其中，規模最大的一項研究顯示，血清學(xué)證據證實(shí)的妊娠期間腸病毒感染與兒童1型糖尿病風(fēng)險增加具有輕度相關(guān)性。其他文章也曾就產(chǎn)后腸病毒及其他病毒感染的潛在作用進(jìn)行了廣泛的討論，探討了其可能的作用機制，故本文不再贅述。方法學(xué)上的困難使得對宮內腸病毒及其他病毒感染相關(guān)數據的解讀變得較為復雜，目前尚未得出明確結論。

　　宮內營(yíng)養

　　生命早期營(yíng)養會(huì )影響胰島自身抗體或1型糖尿病的風(fēng)險，之前也有文章對其潛在的機制進(jìn)行了綜述。縱向出生隊列研究的探索性分析觀(guān)察了妊娠期間孕婦飲食因素（如不同食物及營(yíng)養素的攝入量）與其后代胰島自身抗體或1型糖尿病的相關(guān)性，但目前為止尚無(wú)有說(shuō)服力的證據證實(shí)上述相關(guān)性。

　　孕婦長(cháng)鏈n-3脂肪酸與維生素D一項回顧性調查報告顯示，1型糖尿病兒童的母親通常在妊娠期間食用的魚(yú)肝油較少。但要想確定兩者的相關(guān)性，最好能首選涉及了生物標志物的前瞻性研究，因為其能減少回憶偏倚及選擇偏倚。魚(yú)肝油富含維生素D和長(cháng)鏈n-3脂肪酸——二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA），具有抗炎作用。一項有關(guān)妊娠后期產(chǎn)婦血清磷脂中DHA、EPA及其他脂肪酸的回顧性研究，并未發(fā)現上述成分與后代15歲之前的1型糖尿病風(fēng)險具有相關(guān)性，但這并不排除在樣本儲存期間多不飽和脂肪酸發(fā)生降解的可能性。Oresic等人開(kāi)展的糖尿病預測與預防（DIPP）研究采用脂質(zhì)組學(xué)的方法發(fā)現，與對照組相比，進(jìn)展為1型糖尿病的兒童從出生到血清轉化前血樣中的多種脂類(lèi)均發(fā)生了變化。

　　妊娠期間的維生素D狀態(tài)可能對胎兒的發(fā)育具有極其重要的意義。胎盤(pán)中的蛻膜及滋養細胞可產(chǎn)生1-α羥化酶，故妊娠期間1，25-二羥維生素D的血漿水平通常會(huì )增高。目前，探討孕婦維生素D水平與其后代1型糖尿病相關(guān)性的研究較少，且結果并不一致。DIPP研究顯示，孕婦從食物或補充劑中所攝入的膳食維生素D攝入量與胰島自身抗體并不相關(guān)。挪威一項研究表明，妊娠后期血清25羥-維生素D水平增高可降低后代1型糖尿病風(fēng)險；而芬蘭一項妊娠早期的研究則并未發(fā)現上述相關(guān)性。這些結果的差異是否歸因于血清取樣時(shí)間及分析方法的差異或其他因素還有待于進(jìn)一步的觀(guān)察。

　　實(shí)驗證據

　　到目前為止所討論的證據都來(lái)自于觀(guān)察性研究，解讀其結果時(shí)必須注意潛在混雜因素、測量誤差及選擇偏倚的影響。隨機對照試驗雖能控制混雜因素，但也存在選擇偏倚、樣本量及對比暴露有限等局限性，降低了其統計學(xué)效力。此外，出于倫理或現實(shí)方面的原因，不是所有的暴露均能進(jìn)行隨機化。當然，很多隨機化是可以通過(guò)一些技巧來(lái)實(shí)現的。但是我們還未發(fā)現正在進(jìn)行的有關(guān)產(chǎn)前因素的隨機研究具有觀(guān)察其對胰島自身抗體或1型糖尿病影響的效力。

　　一些動(dòng)物研究也探討了圍產(chǎn)期環(huán)境與自身免疫性糖尿病風(fēng)險的相關(guān)性，但其結果并不一定適用于人類(lèi)。NOD小鼠在宮內或出生后的早期階段維生素D耗竭可增加糖尿病的累積發(fā)病率；但在宮內或出生后早期階段補充維生素D則對糖尿病發(fā)病無(wú)影響。

　　在妊娠NOD小鼠中，限制膳食能量攝入可降低其后代的出生體重及糖尿病發(fā)病率，這與對人類(lèi)的觀(guān)察性研究結果一致。與NOD代孕小鼠相比，NOD胚胎植入代孕的DBA/2雌性小鼠后可降低糖尿病的發(fā)病率。分析認為，這可能與孕婦的自身抗體存在差異有關(guān)，與人類(lèi)的相關(guān)研究正好相反，故提示其他因素可能也在其中發(fā)揮了重要作用。

　　潛在的相關(guān)機制

　　母體微嵌合體一些母體細胞進(jìn)入胎兒血液循環(huán)，并被識別為“自我”成分，并可在健康人群中持續存在多年。從理論上講，對胎兒β細胞有潛在反應性的單一T細胞克隆可以從母體傳輸給胎兒，并在后者體內繁殖進(jìn)而引發(fā)疾病。此外，盡管健康兒童對各種母體細胞具有一定的耐受性，但胎兒的免疫組織會(huì )將整合在其胰島組織中的母體造血干細胞識別為“非己”并發(fā)動(dòng)攻擊。近期研究顯示，胎兒的淋巴結中存在大量的母體細胞，這其中包括能抑制胎兒抗孕婦免疫力且可多年持續存在的CD4+CD25highFoxP3+調節性T細胞。

　　研究顯示，與對照組相比，新近發(fā)病的1型糖尿病患者外周及胰腺組織中存在大量的母體細胞。但新近發(fā)病死亡的1型糖尿病患者胰島中的母體細胞并不具有免疫源性，這提示母體免疫細胞可能并沒(méi)有被激活。其可能的解釋是母體來(lái)源的細胞數量增多主要是歸因于要代償性地彌補免疫攻擊所致的β細胞損失。母體微嵌合體在1型糖尿病中的潛在作用仍有待于進(jìn)一步確定。

　　表觀(guān)遺傳學(xué)表觀(guān)遺傳學(xué)是一個(gè)不斷發(fā)展的概念，涉及多種分子因素及過(guò)程，能獨立于DNA序列外影響基因的表達，并至少在幾個(gè)細胞分裂期內保持穩定狀態(tài)。本文只是對其進(jìn)行簡(jiǎn)述，讀者要想知道更詳細的內容可以查閱參考文獻。

　　越來(lái)越多的證據表明，表觀(guān)遺傳學(xué)因素參與了輔助性T細胞向不同亞型的分化以及組蛋白尾部的化學(xué)修飾，能影響染色質(zhì)和轉錄因子，在相對較短的時(shí)間內參與多種調節過(guò)程。MacFarlane等人最近對可能會(huì )影響1型糖尿病的潛在表觀(guān)遺傳學(xué)機制進(jìn)行了綜述。

　　DNA甲基化被認為參與了宮內環(huán)境對后代健康與疾病的調節過(guò)程，在其中發(fā)揮了重要的信息傳遞作用，可能還在環(huán)境暴露的代際效應中發(fā)揮了重要作用。近期，來(lái)自岡比亞的一項隨機試驗試點(diǎn)性研究數據顯示，妊娠前及圍產(chǎn)期補充微量營(yíng)養素可能會(huì )影響后代DNA的甲基化，其中一些甲基化的效應在孕9個(gè)月時(shí)就已經(jīng)出現，而非出現于出生后。

　　在嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型中，父親的飲食及接觸有毒物質(zhì)會(huì )影響后代DNA的甲基化及代謝相關(guān)基因的表達。因此，信息可能會(huì )以某種方式通過(guò)精子傳遞給下一代。但是目前，至少相關(guān)研究還未發(fā)現遺傳學(xué)信息會(huì )通過(guò)精子DNA的甲基化進(jìn)行傳遞。

　　表觀(guān)遺傳學(xué)在復雜疾病的預測及預防中的作用仍處于早期研究階段。人們通過(guò)DNA元素百科全書(shū)（ENCODE，www.nature.com/encode/#/threads）及國際人類(lèi)基因組聯(lián)盟（www.ihecepigenomes.org/）計劃加深了對參與人類(lèi)基因調節的分子因素及過(guò)程的了解，而未來(lái)評估表觀(guān)遺傳學(xué)因素的大型人類(lèi)研究所用的技術(shù)其性能必將不斷改善，成本也會(huì )日益降低。近來(lái)，以人群為基礎的表觀(guān)基因組全關(guān)聯(lián)研究目前已經(jīng)開(kāi)展。原則上講，甲基化在一定程度上可以遺傳，現有數據表明其遺傳性相對較低，且在整個(gè)基因組中是可變的。遺傳性較低與甲基化（至少某些位點(diǎn)的甲基化）受環(huán)境因素影響的理念相一致。一項有關(guān)同卵雙胞胎及其他人群的前瞻性研究發(fā)現，1型糖尿病發(fā)病前某些區域存在潛在的甲基化差異。因為DNA甲基化原則上講具有時(shí)間特異性及組織特異性，與對照組相比，1型糖尿病患者確診時(shí)或確診后某些區域的甲基化差異可能與疾病本身存在因果關(guān)系。目前該領(lǐng)域的大量前瞻性研究正在進(jìn)行中。

　　結論

　　盡管取得了一些提示性的相關(guān)性，但目前，在人類(lèi)或實(shí)驗動(dòng)物中尚無(wú)確切證據證實(shí)非遺傳性產(chǎn)前因素對后代免疫介導的糖尿病的發(fā)生具有直接影響。其相關(guān)性證據都是間接性的，且大多數研究都是探索性的，其所報告的相關(guān)性通常較弱，結果也并不一致。其結果不一致的原因可能與方法學(xué)上的差異及宮內及產(chǎn)后暴露的混雜影響有關(guān)。另一種可能的原因是基因與環(huán)境間可能存在交互作用，在這種情況下非遺傳性產(chǎn)前因素與1型糖尿病的相關(guān)性在很大程度上取決于是否存在遺傳易感性變異。鑒于目前缺乏強有力或一致性的證據，故尚無(wú)法得出產(chǎn)前因素對后代1型糖尿病具有重要影響的結論。同時(shí)，也無(wú)法完全否定其可能的相關(guān)性，因為毫無(wú)疑問(wèn)產(chǎn)后早期對胰島抗原的耐受性會(huì )降低，宮內環(huán)境可能在上述過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。亟需更深入地了解出生前后免疫系統的個(gè)體發(fā)生學(xué)，以期真正解答上述問(wèn)題。

　　筆者認為，現有證據目前尚不支持啟動(dòng)在妊娠期間采用預防性疫苗、膳食補充劑或其他制劑來(lái)降低后代1型糖尿病發(fā)病率的隨機試驗。只有得到更充分的人類(lèi)觀(guān)察性研究及實(shí)驗模型研究的雙重證據支持才能開(kāi)展上述試驗，年輕糖尿病環(huán)境因素（TEDDY）研究等縱向隊列研究將有望為上述研究提供證據支持。