在
糖尿病管理中，早期干預在減少糖尿病發(fā)生和延緩疾病進(jìn)展中的重要性已經(jīng)得到廣泛認可，而早期診斷糖尿病和發(fā)現發(fā)生糖尿病的高風(fēng)險者是實(shí)現早期干預的重要前提。理想的糖尿病診斷和篩查方法應兼顧靈敏度和特異度，還要具有快速、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟和易被受檢者接受等特點(diǎn)，然而靈敏度增加會(huì )降低特異度，特異度增加又會(huì )降低靈敏度，這一矛盾的存在使得迄今尚未發(fā)現同時(shí)滿(mǎn)足上述條件的方法。即使如此，隨著(zhù)臨床研究的深入開(kāi)展以及檢測技術(shù)的改進(jìn)和創(chuàng )新，我們對糖尿病診斷方法的探索亦取得了不斷進(jìn)展。
數十年來(lái)，糖尿病診斷一直是基于血糖標準，包括空腹血糖（FPG）、隨機血糖（RPG）和口服75g葡萄糖耐量試驗（OGTT）。以血糖檢測為基礎的診斷方法是目前糖尿病篩查和開(kāi)展防治工作的主要手段。但在臨床研究和實(shí)踐中，人們也意識到這種方法存在一定的局限性。首先，血糖反映的是即時(shí)糖代謝水平，易受多種因素干擾，不能完全反映慢性高血糖的狀態(tài)，導致診斷糖尿病時(shí)出現的假陰性和假陽(yáng)性較多；其次，FPG和OGTT兩種血糖檢測方法診斷糖尿病的符合率不高［1-2］；再則，OGTT雖是國際公認的糖尿病和糖耐量受損診斷的金標準，但由于過(guò)程繁雜、成本高、變異度大、重現性差等原因，實(shí)際應用中受到制約，未能被有效地遵循實(shí)施。
慢性高血糖是糖尿病的顯著(zhù)特點(diǎn)，那么相對于單次血糖檢測而言，反映長(cháng)期高血糖的指標是否會(huì )提供更準確的關(guān)于疾病存在和嚴重程度的信息呢？FPG和OGTT2小時(shí)血糖（2hPG）診斷糖尿病的界值均為根據流行病學(xué)調查顯示的血糖與視網(wǎng)膜病變的關(guān)聯(lián)而確定［3］，而已有多項研究一致證實(shí)，視網(wǎng)膜病變和HbA1c水平同樣存在很強的相關(guān)性［4-6］。一項同時(shí)檢測FPG和HbA1c的研究還顯示，HbA1c和視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性較FPG和視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性更強［5］。HbA1c能否用于糖尿病診斷已經(jīng)成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。2009年美國糖尿病協(xié)會(huì )（ADA）、歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì )（EASD）和國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）共同組織了國際專(zhuān)家委員會(huì )對HbA1c是否可以被用作診斷糖尿病的方法進(jìn)行了系統的證據回顧和討論，最后一致同意推薦使用HbA1c診斷糖尿病并發(fā)表了工作報告［7］，引起了世界范圍內相關(guān)領(lǐng)域專(zhuān)家的關(guān)注。
緊隨其后，ADA對該推薦給予了充分肯定，在其《2010年糖尿病診療指南》（StandardsofMedicalCareinDiabetes-2010）及同期發(fā)布的《糖尿病診斷和分類(lèi)》［9］（DiagnosisandClassificationofDiabetesMellitus）中均正式確定將HbA1c作為糖尿病診斷的一種方法，診斷界值為≥6.5%，并注明診斷試驗應在采用美國國家糖化血紅蛋白標準化項目（NGSP）認證并根據DCCT檢測標準化的方法的實(shí)驗室進(jìn)行（表1）。與血糖界值一樣，HbA1c6.5%診斷界值的確定亦與在流行病學(xué)研究發(fā)祥的與視網(wǎng)膜患病率顯著(zhù)增高相關(guān)的的拐點(diǎn)有關(guān)。實(shí)際上，早在1997年首屆糖尿病診斷和分類(lèi)專(zhuān)家委員會(huì )對3項橫斷面流行病學(xué)研究數據的回顧顯示，在埃及人、Pima印第安人和美國全國健康與營(yíng)養監測調查（NHANES）人群中，視網(wǎng)膜病變患病率開(kāi)始升高時(shí)，FPG、2hPG和HbA1c處于各自檢測值相同的十分位數［10］。那么為何以往ADA未推薦HbA1c用于糖尿病診斷，而在此次更新中卻予以正式推薦呢？其中一個(gè)原因就是HbA1c檢測的標準化問(wèn)題，ADA認為目前至少在美國HbA1c檢測已經(jīng)高度標準化，因此可以考慮用HbA1c作為診斷糖尿病的指標［8］。另外，與FPG相比，HbA1c因為無(wú)需禁食，檢測更方便，分析前穩定性較好，在應激和疾病期間所受干擾也較小。再則，HbA1c是廣泛應用的反應過(guò)去2~3個(gè)月平均血糖水平的慢性血糖指標，在糖尿病管理中起著(zhù)關(guān)鍵作用，因其與糖尿病并發(fā)癥尤其是微
血管病變密切相關(guān)，被廣泛用作血糖控制的標準生物標記，已經(jīng)為廣大臨床醫生所熟悉［9］。雖然對美國NHANES進(jìn)行的分析提示，假定對未診斷者進(jìn)行普遍篩查則HbA1c≥6.5%較FPG≥126mg/dl（7.0mmol/L）識別出的未診斷糖尿病病例少1/3，然而鑒于實(shí)際上大部分糖尿病人群仍未意識到其疾病狀況，HbA1c檢測較強的實(shí)用性可抵消其在所定界值上較低的敏感度，更方便的HbA1c檢測帶來(lái)的更廣泛應用在實(shí)踐中可能會(huì )增加診斷的數量［8］。
表1糖尿病診斷標準
1.HbA1c≥6.5%，診斷試驗應在具有采用美國國家糖化血紅蛋白標準化項目（NGSP）認證并根據DCCT檢測標準化方法的實(shí)驗室進(jìn)行*。
2.FPG≥126mg/dl（7.0mmol/L）。空腹是指禁食碳水化合物至少8h*。
3．口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）2hPG≥200mg/dl（11.1mmol/L）。該試驗需將75g無(wú)水葡萄糖溶于水中并按WHO要求的操作方法進(jìn)行*。
4．有典型高血糖或高血糖危象癥狀的患者RPG≥200mg/dl(11.1mmol/L)
*如無(wú)明確高血糖癥狀，標準1～3應通過(guò)重復檢測來(lái)證實(shí)。
如表1所示，新的診斷標準中其他3項血糖診斷試驗標準與以往相同，包括FPG≥126mg/dl（7.0mmol/L），OGTT2hPG≥200mg/dl（11.1mmol/L）或有典型高血糖癥狀的個(gè)體RPG≥200mg/dl（11.1mmol/L）；并指出如無(wú)明確高血糖，則HbA1c與血糖檢測相同應通過(guò)重復檢測來(lái)證實(shí)。ADA詳盡的診斷舉例將有助于醫生快速準確地掌握此標準，用于指導新的臨床實(shí)踐。就大多數診斷試驗而言，用于糖尿病診斷的試驗結果應通過(guò)重復檢測來(lái)排除試驗誤差，除非從臨床角度認為診斷明確，如患者有典型的高血糖或高血糖危象的表現，指南建議最好是重復同一種試驗來(lái)確診，例如：HbA1c為7.0%，而重復試驗的結果為6.8%，則可明確糖尿病的診斷。但也會(huì )出現同一患者的兩種不同檢測結果不一致的情況（如FPG和HbA1c）。在這種情況下，若兩種結果均高于診斷界值，則可確診糖尿病；若結果不一致，則需重復結果高于診斷切點(diǎn)的檢測并以此作為糖尿病的診斷依據。例如，HbA1c達到了糖尿病診斷標準（兩次結果≥6.5%），但FPG未達到糖尿病診斷標準（≥126mg/dl或7.0mmol/L），或者與此相反，則考慮該患者患有糖尿病［8］。因為所有檢測均存在分析前和分析中的變異，因此可能出現初次試驗結果高于診斷界值而重復檢測結果低于診斷界值的情況。且FPG發(fā)生這種情況的可能性較高，2hPG可能性最大，HbA1c發(fā)生這種情況的可能性最小［8］。對檢測結果鄰近診斷界值的患者，建議密切隨訪(fǎng)并在3~6個(gè)月內重復該試驗。《糖尿病診斷和分類(lèi)》指出，若患者在相近的時(shí)間進(jìn)行兩種不同的檢測（如HbA1c和FPG），但其結果卻提示兩種不同的糖代謝狀態(tài)，對于這種情況應進(jìn)一步研究以更好地了解這類(lèi)患者的特征，這種不一致性可能源于檢測變異、時(shí)間差異或HbA1c、FPG以及負荷后血糖所代表的不同生理學(xué)過(guò)程。
國際專(zhuān)家委員會(huì )在其2009年報告中推薦HbA1c用于診斷糖尿病時(shí)，還將那些HbA1c水平高于實(shí)驗室正常范圍但低于糖尿病診斷界值（6.0%~<6.5%）的患者定義為發(fā)生糖尿病的高風(fēng)險者。事實(shí)上HbA1c水平處于該范圍者，其糖尿病發(fā)病率較HbA1c水平更低者高10倍余［9］。然而，6.0%~<6.5%這一HbA1c范圍卻不能識別大量的糖尿病高危人群空腹血糖受損（IFG）和（或）糖耐量減低（IGT）患者。對NHANES進(jìn)行的數據分析發(fā)現，HbA1c5.5%~6.0%能最精確的識別IFG或IGT患者［9］；且里程碑式臨床研究糖尿病預防計劃（DPP）結果提示，在HbA1c水平低于及約為5.9%的人群中，預防性干預是有效的［11］。綜合考慮已有證據，ADA認為開(kāi)始預防性干預的最適HbA1c水平可能介于5.5%~6%之間。一項法國開(kāi)展的大型前瞻性研究發(fā)現，在識別隨后6年糖尿病的發(fā)生上，HbA1c5.7%切點(diǎn)的敏感性為66%，特異性為88%［12］；而RTAckerman對NHANES1999~2006年數據進(jìn)行的受試者工作曲線(xiàn)分析提示，HbA1c5.7%在識別IFP或IGT病例上的敏感性為39%~45%，但特異性高達81%~91%［9］；加上其他分析提示HbA1c5.7%與糖尿病高風(fēng)險（與DPP研究中高風(fēng)險參與者相似）相關(guān)［9］，因此認為采用HbA1c5.7%~6.4%識別未來(lái)糖尿病高風(fēng)險個(gè)體是合理的。基于此，ADA除將HbA1c65%作為糖尿病的診斷界值外，還將HbA1c水平為5.7%~6.4%的患者歸類(lèi)為“糖尿病高危人群”（表2），并建議應使HbA1c5.7%~6.4%的個(gè)體了解到其糖尿病以及心血管疾病風(fēng)險均升高，并為其提供有效策略，如減輕
體重和進(jìn)行體育活動(dòng)等來(lái)降低其風(fēng)險。
表2糖尿病高危人群的分類(lèi)*
FPG范圍100mg/dl(5.6mmol/L)～12mg/dl(6.9mmol/L)[空腹血糖受損]
口服75g葡萄糖耐量試驗（OGTT）2hPG范圍140mg/dl（7.8mmol/L）～199mg/dl(11.0mmol/L)[糖耐量異常]
HbA1c5.7%～6.4%
*對于上述3種檢測，其反映的危險性是連續的，從低于較低的參考界值即存在風(fēng)險，直至高于較高參考界值其風(fēng)險呈非成比例性增高。
HbA1c的正式加入為臨床醫生增加了一項有力的糖尿病診斷工具。但同時(shí)也要意識到其與血糖檢測一樣存在局限性，如花費相對較多、在發(fā)展中國家某些地區因HbA1c檢測方法未做到標準化和臨床使用不普遍而開(kāi)展受限以及在某些個(gè)體中HbA1c與平均血糖間不完全相關(guān)等。另外在某些貧血和有血紅蛋白病的患者中，HbA1c可能會(huì )誤導醫生的診斷。因此，究竟采用哪種糖尿病診斷試驗來(lái)評估具體的患者，應由醫生根據患者個(gè)體或患者群體的具體情況以及當地是否可實(shí)施該試驗等來(lái)慎重決定。
總之，HbA1c作為血糖管理的重要指標已經(jīng)為廣大醫生所接受，并被廣泛用于臨床研究。ADA在其正式更新的指南中將HbA1c作為一種更快速、更簡(jiǎn)易的診斷試驗推薦用于糖尿病診斷進(jìn)一步肯定了HbA1c在糖尿病診治中的重要地位；HbA1c診斷試驗的臨床應用將有助于減少未診斷糖尿病患者的數量，更好的識別糖尿病高危人群，為早期干預糖尿病患者和糖尿病高危人群，減少糖尿病疾病負擔，真正降低糖尿病發(fā)生率提供有力工具。
（實(shí)習編輯：莫蕓嬋）
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