近日，歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì )（EASD）的官方期刊《糖尿病學(xué)》（Diabetologia）刊登了4項回顧性隊列研究，初步探討了胰島素應用與腫瘤風(fēng)險之間的關(guān)系。其中3項研究的結果提示甘精胰島素的應用可能與糖尿病患者的腫瘤風(fēng)險增加相關(guān)，從而引發(fā)了醫學(xué)界和公眾對于甘精胰島素安全性的關(guān)注。
鑒于甘精胰島素在全球（包括中國）范圍內廣泛用于1型和2型糖尿病治療，有必要對這4項隊列研究進(jìn)行更深入的解讀，并結合其他研究數據，對甘精胰島素臨床使用的安全性做出客觀(guān)評價(jià)。
胰島素使用與腫瘤發(fā)生風(fēng)險的研究初衷
2型糖尿病與胰腺癌、直腸癌、
乳腺癌等多種腫瘤的發(fā)生風(fēng)險增高相關(guān)，但原因尚不清楚。一種病因假設是，增加2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險的生活方式（如高脂、高
熱量飲食）改變也同時(shí)增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險。肥胖和超重是發(fā)生胰腺癌、直腸癌、乳腺癌等腫瘤的重要危險因素，但其與上述腫瘤發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)性尚不清楚。基于流行病學(xué)和體外細胞學(xué)研究，人們曾假設，與肥胖和超重相關(guān)的胰島素抵抗所導致的高胰島素血癥可促進(jìn)腫瘤生長(cháng)。但因腫瘤發(fā)生機制非常復雜，體外細胞學(xué)試驗結果不能代表腫瘤在體內具有相似的發(fā)生機制。
探討胰島素使用是否與腫瘤發(fā)生風(fēng)險相關(guān)具有重大臨床意義。1型糖尿病患者內源性胰島素絕對缺乏，控制高血糖所需要的胰島素與生理劑量相當。而2型糖尿病患者內源性胰島素絕對量往往并無(wú)明顯減少，但因胰島素抵抗而存在胰島素相對不足。許多接受胰島素治療的2型糖尿病患者體內胰島素經(jīng)常處于較高水平。因此，如果體外試驗顯示胰島素可促進(jìn)腫瘤生長(cháng)，在2型糖尿病患者中使用胰島素能否增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險就成為一個(gè)重大的臨床科學(xué)問(wèn)題。
一些新型胰島素類(lèi)似物因氨基酸結構改變而與人胰島素不同，導致其與胰島素樣生長(cháng)因子-1（IGF-1）受體結合力異于人胰島素。體外研究曾發(fā)現，某些胰島素類(lèi)似物可增加細胞表面大量表達IGF-1受體的腫瘤細胞的有絲分裂活
胰島素使用與腫瘤發(fā)生風(fēng)險的研究方法
對于胰島素及其類(lèi)似物的長(cháng)期應用是否增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險的問(wèn)題，雖然可通過(guò)體外研究或動(dòng)物實(shí)驗進(jìn)行探索，但最終答案還須在臨床研究中證實(shí)。理想的臨床研究應設計為前瞻性隨機對照研究（RCT），將糖尿病患者隨機分為胰島素與非胰島素血糖控制組來(lái)觀(guān)察組間腫瘤發(fā)生風(fēng)險的差別。因腫瘤發(fā)生率低，需要在大樣本中長(cháng)期觀(guān)察才有足夠的檢驗效力。非胰島素治療組因血糖控制的需要也可能轉為胰島素治療，也會(huì )帶來(lái)結果的不確定性。
在沒(méi)有RCT證據的情況下，設計和執行均較好的前瞻性隊列研究可也為胰島素應用與腫瘤發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系提供一定證據。因前瞻性隊列研究可系統收集腫瘤發(fā)生相關(guān)的危險因素（如腫瘤的家族史、個(gè)人史、生活方式、體重、生育和哺乳史等）和腫瘤相關(guān)生物標志物數據，在分析時(shí)可以在一定程度上彌補非隨機分組帶來(lái)的研究偏差。
回顧性隊列研究也是可選的研究設計，但因建立隊列最初的目的往往與觀(guān)察胰島素治療的臨床結局無(wú)關(guān)，對胰島素的暴露劑量很可能缺少系統和準確的記錄，在分析中會(huì )對探討胰島素應用與腫瘤發(fā)生風(fēng)險間的因果關(guān)系產(chǎn)生嚴重干擾。因此，美國糖尿病學(xué)會(huì )（ADA）的證據分級系統將良好的RCT研究結果所產(chǎn)生的證據列為A級，良好的前瞻性隊列研究結果所產(chǎn)生的證據屬于B級，而良好的回顧性隊列研究結果僅為C級證據。
甘精胰島素與腫瘤發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)研究
《糖尿病學(xué)》雜志近期發(fā)表的4項研究均屬于回顧性隊列研究，其數據均來(lái)自醫療保險數據庫和其他臨床登記數據庫的歷史記錄。
德國研究發(fā)現,甘精胰島素組患者的腫瘤發(fā)生風(fēng)險較人胰島素組低，但按治療劑量進(jìn)行校正后發(fā)現，與人胰島素組相比，甘精胰島素組隨劑量的增加腫瘤風(fēng)險有顯著(zhù)增加的趨勢。作者指出，該研究沒(méi)有進(jìn)行隨機分組，許多潛在因素如胰島素抵抗、體質(zhì)指數、糖尿病病程等數據缺失，因此研究有一定局限性。作者提出可以通過(guò)前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步明確甘精胰島素應用與腫瘤發(fā)生風(fēng)險間的因果關(guān)系。
瑞典研究顯示，與單用其他胰島素相比，甘精胰島素聯(lián)合其他胰島素不增加任何腫瘤風(fēng)險，單用甘精胰島素僅與乳腺癌風(fēng)險增加相關(guān)，與其他腫瘤發(fā)生風(fēng)險無(wú)關(guān)。在女性患者中，單用甘精胰島素或聯(lián)用其他胰島素者，死亡風(fēng)險較單用其他胰島素者顯著(zhù)降低。研究未發(fā)現腫瘤發(fā)生率隨甘精胰島素劑量的增加而顯著(zhù)增加。作者認為這些結果有很大的偶然性，不能確立甘精胰島素與腫瘤發(fā)生間的因果關(guān)系。
蘇格蘭研究發(fā)現，只有固定隊列中單用甘精胰島素者腫瘤風(fēng)險增加，但聯(lián)合其他胰島素時(shí)風(fēng)險不增加，而在胰島素隊列中與單用其他胰島素相比，無(wú)論單用甘精胰島素還是聯(lián)用其他胰島素，特定部位腫瘤（包括乳腺癌）或總體腫瘤發(fā)生率均無(wú)顯著(zhù)差異。作者認為此結果很可能由分組偏差導致，而不是甘精胰島素的效應。
英國研究發(fā)現胰島素類(lèi)似物和腫瘤發(fā)生風(fēng)險無(wú)任何相關(guān)性，甘精胰島素較其他胰島素不增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險。
上述研究間和各研究?jì)炔坑性S多矛盾之處。首先，與德國研究不同，英國研究發(fā)現甘精胰島素與任何腫瘤風(fēng)險不相關(guān)，瑞典研究未發(fā)現甘精胰島素日劑量的增加與腫瘤發(fā)生率相關(guān)。其次，在同一研究中，單用甘精胰島素或聯(lián)用其他胰島素時(shí)對腫瘤發(fā)生風(fēng)險的影響不一致。這些結果間的矛盾使研究的可信度顯著(zhù)降低。
對于回顧性研究，由于樣本并非隨機分組從而難以排除混雜因素的干擾，因數據記錄的欠缺，在分析時(shí)也無(wú)法對混雜因素進(jìn)行全面校正。因此往往產(chǎn)生錯誤的結論。醫學(xué)史上最著(zhù)名的例子是雌
激素替代治療。回顧性研究顯示，雌激素可能降低冠心病的發(fā)病風(fēng)險，而這一結論卻最終被RCT所否定。RCT研究顯示，雌激素不但不能降低冠心病發(fā)病風(fēng)險，反而使風(fēng)險增加。
已進(jìn)行了5年多的大型RCT研究ORIGIN（甘精胰島素初始干預減少終點(diǎn)研究）入選12000多例患者，旨在驗證甘精胰島素對心血管風(fēng)險的影響。上述四項研究發(fā)表后，研究者分析了ORIGIN研究不同治療組的現有腫瘤數據，未發(fā)現值得擔憂(yōu)的問(wèn)題。
同樣，在長(cháng)期視網(wǎng)膜病變RCT研究中，1017例2型糖尿病患者隨機接受甘精胰島素組或中性魚(yú)精蛋白（NPH）胰島素隨訪(fǎng)4年，結果顯示甘精胰島素不加速眼底病變，兩組間腫瘤發(fā)生率無(wú)差異。
各權威機構對4項研究發(fā)表聲明
在進(jìn)行深入分析與評估后，全球各主要糖尿病學(xué)會(huì )和藥品監管機構相繼針對4項研發(fā)表聲明。
ADA、國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）、美國臨床
內分泌醫師協(xié)會(huì )（AACE）、歐盟藥品管理局（EMEA）和美國FDA均指出，這些研究的方法有明顯缺陷，結果不一致，不具結論性，不建議更換現有的任何胰島素治療，糖尿病患者如有疑問(wèn)應咨詢(xún)醫生。
中華醫學(xué)會(huì )糖尿病學(xué)分會(huì )在7月24日發(fā)表的聲明中同樣強調，這些文章采用的研究方法存在局限性，數據可能有潛在偏倚，且研究結果相互矛盾。因此根據目前的信息，不能得出具有臨床指導意義的結論，糖尿病患者在獲得進(jìn)一步信息之前不要停止目前的胰島素治療。
由此可見(jiàn)，各權威學(xué)會(huì )和監管機構對4項研究中存在的明顯缺陷均有清晰的認識，并持謹慎的懷疑態(tài)度，其聲明的一致之處是，4項研究的數據不足以指導臨床，也不建議改變現有的胰島素治療方案。
結語(yǔ)
近期發(fā)表的4項回顧性隊列研究?jì)炔亢透黜椦芯块g存在矛盾，證據的整體水平尚不足以達到ADA指南C級證據的水平。對于胰島素類(lèi)似物與腫瘤發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系，尚無(wú)前瞻性隊列研究提供的B級證據。現有RCT研究的初步結果未發(fā)現應用甘精胰島素與腫瘤發(fā)生風(fēng)險相關(guān)。然而，長(cháng)期視網(wǎng)膜病變研究的主要終點(diǎn)不是腫瘤發(fā)生風(fēng)險，而ORIGIN研究正式結果也尚未公布，因此目前仍缺乏這方面的A級證據。專(zhuān)家共識不承認近期回顧性隊列研究數據具有臨床指導意義，均不建議改變目前的胰島素治療方案。
目前糖尿病治療決策仍應繼續按照相關(guān)指南的建議進(jìn)行。在中國糖尿病指南中，基礎胰島素（包括甘精胰島素）是口服藥物降糖不達標時(shí)進(jìn)行聯(lián)合治療的首選用藥，也是胰島素強化治療的基礎用藥。
（實(shí)習編輯：莫蕓嬋）
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