2019年國際乳腺癌重量級學(xué)術(shù)活動(dòng)的“收官之作”——第42屆圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì )（SABCS）于12月10日-14日在美國盛大舉行。在本次會(huì )議中，來(lái)自Dana-Farber癌癥研究所的NancyU.Lin教授對HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉移系統治療的現狀及進(jìn)展做了精彩匯報！
乳腺癌患者腦轉移發(fā)生率居高不下
在臨床診療中，乳腺癌腦轉移很常見(jiàn)，約有50%的HER2+轉移性乳腺癌（MBC）、25%-50%轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）、10%-15%雌激素受體（ER）陽(yáng)性MBC會(huì )發(fā)生腦轉移。盡管乳腺癌的輔助治療有了很大的進(jìn)步，但中樞神經(jīng)系統（CNS）轉移的發(fā)生率仍居高不下。對于HER2+的乳腺癌患者來(lái)說(shuō)，隨著(zhù)抗HER2靶向藥的不斷問(wèn)世，這部分患者的治療效果明顯改善，生存期得以延長(cháng)，但腦轉移的發(fā)生率也隨之升高。
乳腺癌腦轉移發(fā)生率升高趨勢
因此，在HER2+乳腺癌患者的診療過(guò)程中，我們不能忽視CNS的發(fā)生。預防及控制CNS的發(fā)生主要可以從兩個(gè)方面入手，在輔助治療中加入預防治療藥物和在晚期轉移性乳腺癌中進(jìn)行預防及針對性治療。
HER2+乳腺癌腦轉移的治療現狀
對于乳腺癌腦轉移患者，全腦放療（WBRT）及立體定向放射外科治療（SRS）是常用有效的治療手段，但后續缺乏有效的維持藥物。
目前針對HER2+乳腺癌腦轉移的治療靶向藥物主要有拉帕替尼、來(lái)那替尼（Neratinib）、Tucatinib、曲妥珠單抗及T-DM1。拉帕替尼作為單一治療藥物作用不佳，CNS客觀(guān)緩解率（ORR）只有6%。拉帕替尼+卡培他濱聯(lián)合治療已有多個(gè)臨床試驗證實(shí)其有效性，在預先接受過(guò)放療的病人中，CNS的ORR約為20%-38%；其中2013年發(fā)表于《柳葉刀腫瘤》的一項研究顯示在未接受放療的HER2+乳腺癌腦轉移病人中，拉帕替尼+卡培他濱治療的CNSORR可達66%。
拉帕替尼+卡培他濱聯(lián)合治療HER2+乳腺癌腦轉移療效匯總
TBCRC022臨床試驗
一項TBCRC022研究探討了來(lái)那替尼聯(lián)合化療治療HER2+乳腺癌腦轉移的有效性和安全性。該II期非隨機、非盲、三組平行研究入組患者49例，其中37例之前未接受過(guò)拉帕替尼治療（3A組），12例接受過(guò)拉帕替尼治療（3B組）。
結果顯示，3A組、3B組的CNSORR分別為49%、33%，中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS）分別為5.5個(gè)月和3.1個(gè)月，中位總生存（OS）分別為13.3個(gè)月和15.1個(gè)月。該研究結果表明，來(lái)那替尼＋卡培他濱對于難治性HER2+乳腺癌腦轉移患者有效。
TBCRC022研究結果
HER2CLIMB臨床試驗
Tucatinib是近年來(lái)HER2治療領(lǐng)域令人關(guān)注的一個(gè)藥物。Tucatinib是高選擇性口服小分子激酶抑制劑，耐受性良好。一項關(guān)于“Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗”治療HER2+乳腺癌腦轉移的I期試驗結果顯示出較好的抗腫瘤活性，患者的CNSORR為42%，而且毒性反應也較低。
HER2CLIMB研究是一項隨機、雙盲臨床試驗，旨在評估Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗治療HER2+轉移性乳腺癌患者的療效和安全性。入組患者按2:1隨機分到Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗聯(lián)合用藥組與卡培他濱+曲妥珠單抗+安慰劑（Pbo）方案組。所有入組患者先前接受過(guò)曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和T-DM1治療，約47%的患者存在腦轉移。
研究結果發(fā)現，Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗組和卡培他濱+曲妥珠單抗+安慰劑組患者的1年P(guān)FS率分別為33%和12%，兩組的中位PFS分別為7.8個(gè)月和5.6個(gè)月，Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗方案表現出更優(yōu)的療效（HR=0.54，95%CI0.42-0.71，p<0.00001）。
HER2CLIMB研究結果
重要的是，在亞組分析中，對于腦轉移患者，接受Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗聯(lián)合用藥也明顯降低了患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險。Tucatinib已被FDA授予治療乳腺癌腦轉移患者的孤兒藥資格。
正在開(kāi)展的治療相關(guān)研究
其他研究包括正在進(jìn)行的PATRICIAII期臨床試驗，該試驗將CDK4/6抑制劑哌柏西利與高劑量曲妥珠單抗聯(lián)合用于HER2+乳腺癌腦轉移患者的治療。
另外，先前的基礎研究顯示T-DM1更夠延長(cháng)CNS移植瘤小鼠的生存；一項I期臨床試驗顯示Tucatinib+T-DM1可改善乳腺癌腦轉移患者的生存，CNSORR為36%；最近發(fā)起的HER2CLIMB-02臨床試驗也旨在驗證T-DM1±Tucatinib在乳腺癌腦轉移患者中的治療有效性。
而另一項TBCRC022（cohort4）也在探索來(lái)那替尼+T-DM1治療HER2+乳腺癌腦轉移患者的有效性及安全性。
乳腺癌腦轉移的預防治療
我們都知道，阿來(lái)替尼可預防ALK+非小細胞肺癌（NSCLC）患者腦轉移的發(fā)生，目前預防乳腺癌腦轉移的相關(guān)臨床研究也在開(kāi)展，一部分試驗也取得了一定的預防效果。
乳腺癌腦轉移預防治療相關(guān)的研究匯總
總結及展望
1.抗HER2相關(guān)的靶向藥物如拉帕替尼、來(lái)那替尼、Tucatinib、曲妥珠單抗單藥或與化療組合的治療方案在治療HER2+乳腺癌腦轉移取得一定的成功，但療效還有進(jìn)一步提升的空間。
2.目前，CNS預防治療相關(guān)臨床試驗得到的數據缺乏強有力的證據支持，能夠有效穿透血腦屏障的藥物是提高腦轉移治療效果的關(guān)鍵。
3.在未來(lái)藥物研發(fā)方面，優(yōu)化增強HER2抗體透過(guò)血腦屏障的能力對控制CNS十分重要，有效的利用臨床前模型來(lái)更好的指導藥物治療。
4.在臨床試驗設計方面，希望能納入更多的新發(fā)或進(jìn)展的腦轉移患者，嚴格評估這部分患者的生存預后，新的靶向藥物的聯(lián)合應用可能會(huì )給CNS患者帶來(lái)更多獲益。
1．治療女性復發(fā)轉移乳腺癌。 2．用作乳腺癌手術(shù)后轉移的輔助治療，預防復發(fā)。
健客價(jià)： ￥69對絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療，此類(lèi)患者雌激素或孕激素受體陽(yáng)性。 對已經(jīng)接受他莫昔芬輔助治療5年的、絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療，此類(lèi)患者雌激素或孕激素受體陽(yáng)性。 治療絕經(jīng)后、雌激素受體陽(yáng)性孕激素受體陽(yáng)性或受體狀態(tài)不明的晚期乳腺癌患者，這些患者應為自然絕經(jīng)或人工誘導絕經(jīng)。
健客價(jià)： ￥82枸櫞酸他莫昔芬片：1．治療女性復發(fā)轉移乳腺癌。 2．用作乳腺癌手術(shù)后轉移的輔助治療，預防復發(fā)。
健客價(jià)： ￥498來(lái)曲唑片(芙瑞)：對絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療，此類(lèi)患者雌激素或孕激素受體陽(yáng)性。 對已經(jīng)接受他莫昔芬輔助治療5年的、絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療，此類(lèi)患者雌激素或孕激素受體陽(yáng)性。 治療絕經(jīng)后、雌激素受體陽(yáng)性孕激素受體陽(yáng)性或受體狀態(tài)不明的晚期乳腺癌患者，這些患者應為自然絕經(jīng)或人工誘導絕經(jīng)。 益生菌駝乳粉：尚不明確。
健客價(jià)： ￥530絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽(yáng)性或不詳的轉移性乳腺癌。
健客價(jià)： ￥43.8適用于絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌的治療。對雌激素受體陰性的病人，若其對他莫昔芬呈現陽(yáng)性的臨床反應，可考慮使用本品。 適用于絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽(yáng)性的早期乳腺癌的輔助治療。
健客價(jià)： ￥140絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽(yáng)性或不詳的轉移性乳腺癌。
健客價(jià)： ￥58適用于絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌的治療。適用于絕經(jīng)后婦女激素受體陽(yáng)性的早期乳腺癌的輔助治療。適用于曾接受2到3年他莫昔芬輔助治療的絕經(jīng)后婦女激素受體陽(yáng)性的早期乳腺癌的輔助治療等。
健客價(jià)： ￥488用于治療某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內感染（如帶狀皰疹，流行性乙型腦炎，白色念珠菌感染，病毒性心肌炎等）；對惡性腫瘤可作為輔助治療劑（主要用于肺癌，鼻咽癌，乳腺癌，骨肉瘤等）；免疫缺陷病等。
健客價(jià)： ￥10適用于以他莫昔芬治療后病情進(jìn)展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者。
健客價(jià)： ￥951、各型急性白血病，特別是急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓病。2、頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑病。3、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、睪丸癌。
健客價(jià)： ￥130絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽(yáng)性/或不詳的轉移性乳腺癌。
健客價(jià)： ￥2651. 適用于經(jīng)他莫昔芬及其它抗雌激素療法仍不能控制的絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌。 2. 絕經(jīng)后婦女雌激素陽(yáng)性的早期乳腺癌的輔助治療。 3. 對雌激素受體陰性的病人，若對他莫昔芬呈現陽(yáng)性的臨床反應，可考慮使用本品。
健客價(jià)： ￥105扶正固本，活血消癥。適用于正氣虛弱，瘀血阻滯，原發(fā)性肝癌不宜手術(shù)和化療者輔助治療用藥，有改善肝區疼痛、腹脹、乏力等癥狀的作用。在標準的化學(xué)藥品抗癌治療的基礎上，可用于肺癌、胃腸癌、乳腺癌所致的神疲乏力、少氣懶言、脘腹疼痛或脹悶、納谷少馨、大便干結或溏泄、或氣促、咳嗽、多痰、面色晄白、胸脅不適等癥，改善患者生活質(zhì)量。
健客價(jià)： ￥113本品適用于敏感細菌所引起的下列輕、中度感染： 呼吸系統感染：急性支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、彌漫性支氣管炎、支氣管擴張合并感染、肺炎、咽喉炎、扁桃體炎（扁桃體周?chē)撃[）。 泌尿系統感染：腎盂腎炎、復雜性尿路感染等； 生殖系統感染：急性前列腺炎、急性附睪炎、宮腔感染、子宮附件炎、盆腔炎（疑有厭氧菌感染時(shí)可合用甲硝唑）； 皮膚軟組織感染：傳染性膿皰病、蜂窩組織炎、淋巴管（結）
健客價(jià)： ￥3本品適用于敏感細菌所引起的下列輕、中度感染： 1.呼吸系統感染：急性竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區獲得性肺炎； 2.泌尿系統感染：急性腎盂腎炎、復雜性尿路感染等； 3.生殖系統感染：前列腺炎、附睪炎、宮腔感染、子宮附件炎、盆腔炎（疑有厭氧菌感染時(shí)可合用甲硝唑）； 4.皮膚軟組織感染：傳染性膿皰病、蜂窩組織炎、淋巴管（結）炎、皮下膿腫、肛周膿腫等； 5.腸道感染：細菌性痢疾、感染性腸
健客價(jià)： ￥41.5主要用于治療晚期乳腺癌和晚期子宮內膜癌，對腎癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定療效。并可改善晚期腫瘤患者的食欲和惡病質(zhì)。
健客價(jià)： ￥72主要用于治療晚期乳腺癌和晚期子宮內膜癌，對腎癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定療效。并可改善晚期腫瘤患者的食欲和惡病質(zhì)。
健客價(jià)： ￥111主要治療消化道腫瘤，對胃癌、結腸癌、直腸癌有一定療效。也可用于治療乳腺癌、支氣管肺癌和肝癌等。還可用于膀胱癌、前列腺癌、腎癌等。
健客價(jià)： ￥42用于結腸癌輔助化療、結直腸癌、乳腺癌聯(lián)合化療、乳腺癌單藥化療、胃癌。(詳見(jiàn)內包裝說(shuō)明書(shū))
健客價(jià)： ￥220結腸癌輔助化療：卡培他濱適用于 Dukes’C 期、原發(fā)腫瘤根治術(shù)后、適于接受氟嘧啶類(lèi)藥物單獨治療的結腸癌患者的單藥輔助治療。其治療的無(wú)病生存期（DFS）不亞于5－氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯(lián)合方案(5-FU/LV) 。卡培他濱單藥或與其他藥物聯(lián)合化療均不能延長(cháng)總生存期（OS），但已有試驗數據表明在聯(lián)合化療方案中卡培他濱可較 5-FU/LV 改善無(wú)病生存期。醫師在開(kāi)具處方使用卡培他濱單藥對 Dukes
健客價(jià)： ￥1051．各型急性白血病，特別是急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓病； 2．頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑病； 3．乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、睪丸癌。
健客價(jià)： ￥96本品適用于敏感細菌引起的下列輕重感染： 1、呼吸系統感染：急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、彌漫性細支氣管炎、支氣管擴張合； 2、并感染、肺炎、扁桃體炎（扁桃體周?chē)撃[）； 3、泌尿系統感染：腎盂腎炎、復雜性尿路感染等； 4、生殖系統感染：急性前列腺炎、急性副睪炎、宮腔感染、子宮附件炎、盆腔炎（疑有厭氧菌感染時(shí)可合用甲硝唑）； 5、皮膚軟組織感染：傳染性膿皰病、蜂窩組織炎、淋巴管（
健客價(jià)： ￥101.內分泌系統疾病：泌乳素依賴(lài)性月經(jīng)周期紊亂和不育癥（伴隨高或正常泌乳素血癥）、閉經(jīng)（伴有或不伴泌乳）、月經(jīng)過(guò)少、黃體功能不足和藥物誘導的高泌乳激素癥（抗精神病藥物和高血壓治療藥物）。 2.非催乳素依賴(lài)性不育癥：多囊性卵巢綜合癥與抗雌激素聯(lián)合運用（如：氯底酚胺）治療無(wú)排卵癥。 3.高泌乳素瘤：垂體小腺瘤的保守治療，在手術(shù)前抑制腺瘤生長(cháng)或減少腺瘤的體積，使切除容易進(jìn)行；術(shù)后可用于降低仍然較高的泌乳素
健客價(jià)： ￥89.5
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