顧臻課題組在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表了“智能胰島素貼片”的研究成果，為終結糖尿病治療的注射時(shí)代帶來(lái)了新的希望。那么，“智能胰島素貼片”的原理是什么？有哪些優(yōu)勢或創(chuàng )新性？向臨床轉化需要多長(cháng)的時(shí)間？還有哪些需要完善或克服的問(wèn)題？
日前，《麻省理工科技評論》（MITTechnologyReview）雜志評選出了2015年度全球杰出青年創(chuàng )新人物。35位入選者均是學(xué)術(shù)界或工業(yè)界35歲以下的科技創(chuàng )新精英，通過(guò)他們在生物醫藥、納米技術(shù)、能源、計算、通信等前沿領(lǐng)域的研究和應用成果引領(lǐng)著(zhù)科技發(fā)展的潮流。
MITTechnologyReview創(chuàng )刊于1899年，是歷史最悠久的權威科技雜志之一；自1999年以來(lái)開(kāi)啟了“35InnovatorsUnder35”的評選。曾經(jīng)的獲獎?wù)甙‵acebook的創(chuàng )始人MarkZuckerberg、Linux之父LinusTorvards、Yahoo創(chuàng )始人楊致遠以及美國科學(xué)院院士莊小威等。
今年共有3位華人科學(xué)家入選該榜單，包括中國科學(xué)院計算技術(shù)研究所的陳云霽研究員、清華大學(xué)化學(xué)工程系戈鈞副教授以及美國北卡大學(xué)教堂山分校醫學(xué)院、藥學(xué)院&北卡州立大學(xué)工學(xué)院聯(lián)合生物醫學(xué)工程系助理教授顧臻博士。
顧臻博士
據MITTechnologyReview的評論介紹，顧臻教授課題組最近開(kāi)發(fā)出一種指甲蓋大小的“智能胰島素貼片”，上面覆蓋著(zhù)100多個(gè)微小的針，這些針充滿(mǎn)了微小的囊泡。當血糖濃度過(guò)高時(shí)，這些囊泡會(huì )打開(kāi)，釋放胰島素。
事實(shí)上，顧臻教授在糖尿病領(lǐng)域的突出成果先前已受到了科學(xué)界的關(guān)注和認可。今年1月，他從120多名全美頂級研究者中脫穎而出，獲得了由美國糖尿病學(xué)會(huì )頒發(fā)的2015年度“PathwayAward"大獎，成為了全美榮獲該獎項的6位杰出研究者之一，并獲得了162.5萬(wàn)美元的科研獎金。
2014年國際糖尿病聯(lián)合會(huì )發(fā)布的最新版《糖尿病地圖》顯示，2013年全球約有3.82億成年人患有糖尿病；到2035年人數預計會(huì )上升至5.92億。對于1型和部分
2型糖尿病患者而言，長(cháng)期注射胰島素并配合血糖監控是必須的治療手段。然而，這不僅會(huì )給患者帶來(lái)極大的痛苦，還可能會(huì )導致低血糖等并發(fā)癥。據此，顧臻教授大膽提出了研發(fā)人工仿生胰島細胞囊泡的設想，以期能夠智能地根據血糖的變化調控胰島素的釋放。
今年6月22日，顧臻課題組在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表了“智能胰島素貼片”的研究成果，為終結糖尿病治療的注射時(shí)代帶來(lái)了新的希望。那么，“智能胰島素貼片”的原理是什么？有哪些優(yōu)勢或創(chuàng )新性？向臨床轉化需要多長(cháng)的時(shí)間？還有哪些需要完善或克服的問(wèn)題？
帶著(zhù)這些問(wèn)題，生物探索記者有幸采訪(fǎng)到了顧臻教授。采訪(fǎng)中，顧臻教授不僅詳細解答了以上問(wèn)題，還分享了他從化學(xué)領(lǐng)域到生物學(xué)領(lǐng)域的轉變過(guò)程、科研生涯中印象最深刻的事情以及他對研究生提出的“FourThinking”準則。以下是此次采訪(fǎng)實(shí)錄：
Part1：智能胰島素貼片，或終結糖尿病治療注射時(shí)代
生物探索：“智能胰島素貼片”的原理是什么？
顧臻：這是一個(gè)“仿生設計”，來(lái)模擬正常胰島細胞內儲藏胰島素的囊泡隨血糖變化快速響應的功能。我們首先將生物相容性非常好的天然物質(zhì)透明質(zhì)酸和一種常見(jiàn)的用于診斷氧氣的有機化合物2-硝基咪唑結合起來(lái)，利用這些材料構建了能夠對葡萄糖響應的人工囊泡。當血糖水平升高時(shí)，被擠入這些囊泡的葡萄糖在包裹在囊泡內的葡萄糖氧化酶作用下氧化為葡萄糖酸，同時(shí)消耗了氧氣；局部的“缺氧”使疏水性的2-硝基咪唑分子轉化為親水性結構，從而導致囊泡迅速崩解，將包裹的胰島素釋放出來(lái)。
為了減輕注射時(shí)患者所受的痛苦和麻煩，我們將這些人工囊泡置放在微針陣列中，這些微針的最大直徑不超過(guò)200微米，當由這些微針構成的貼片黏貼到皮膚上時(shí)，針尖可以穿透皮膚，與皮膚下的微循環(huán)系統連通，從而可以感應血糖水平并智能地在高血糖環(huán)境下快速釋放適量的胰島素，而在血糖正常時(shí)，釋放很少量的胰島素。
生物探索：設計“智能胰島素貼片”的想法是如何形成的？
顧臻：長(cháng)期以來(lái)，基于葡萄糖氧化酶的胰島素智能釋放體系的研發(fā)都是基于酸響應的材料。高糖時(shí)，催化產(chǎn)生的葡萄糖酸可促使制劑形變或降解從而觸發(fā)胰島素的釋放，但響應速度比較慢，因而制約了臨床應用。
兩年前我們意識到在葡萄糖變成葡萄糖酸的過(guò)程中氧氣也隨之消耗，于是設計了“缺氧”響應的人工囊泡。很快，我們發(fā)現這種囊泡可以快速地對葡萄糖響應并釋放胰島素。為了有效的利用這種材料的快速響應性能，并減輕患者所受的注射痛苦，我們想到了采用微針結構的注入方式，將囊泡置入其中，既可以從體表的微循環(huán)系統感應到血糖水平并智能地釋放胰島素，又可以實(shí)現無(wú)痛化的治療。
生物探索：與目前的糖尿病療法相比，“智能胰島素貼片”有哪些優(yōu)勢或創(chuàng )新性？
顧臻：傳統的1型和晚期2型糖尿病的治療需要在血糖測試基礎上，每天數次的注射胰島素，不但給患者造成痛苦和麻煩，而且胰島素的劑量很難控制，易導致血糖過(guò)高或過(guò)低，從而誘發(fā)一些并發(fā)癥，嚴重危害到糖尿病人的健康。盡管有病人攜帶胰島素泵，但目前仍很難實(shí)現精準輸藥，并且還需要頻繁置換針頭。
我們的“智能胰島素貼片”可以根據實(shí)時(shí)的血糖水平適量的釋放胰島素，并且整個(gè)“貼片”可以根據患者的體重和胰島素敏感性進(jìn)行個(gè)性化定制，可以更好的控制血糖水平。此外，“貼片”還采用微針化無(wú)痛治療，可以極大地提高糖尿病患者的生活質(zhì)量。
生物探索：預計“智能胰島素貼片”向臨床轉化需要多長(cháng)的時(shí)間？還有哪些需要完善或克服的問(wèn)題？
顧臻：我們現在正在與某醫藥公司聯(lián)手研發(fā)，在一些大型動(dòng)物模型上實(shí)驗并優(yōu)化“智能胰島素貼片”體系；如果順利的話(huà)，我們將會(huì )在兩到三年后進(jìn)入臨床試驗階段。我們希望能夠進(jìn)一步延長(cháng)這種“智能胰島素貼片”的有效作用時(shí)間，使得患者可以每隔兩三天才更換一次貼片。
生物探索：未來(lái)5-10年，糖尿病治療領(lǐng)域會(huì )有怎么樣的發(fā)展？
顧臻：目前學(xué)術(shù)界和工業(yè)界對糖尿病治療的研發(fā)投入和熱情都很高漲。在中國，已有上億的糖尿病患者；在美國，到2050年三個(gè)人當中便會(huì )有一名糖尿病患者。大家越發(fā)感糖尿病治療領(lǐng)域研發(fā)的緊迫性。
一方面在給
藥方法和途徑上將會(huì )有進(jìn)一步突破，不少實(shí)驗室、醫藥公司正加緊智能胰島素遞藥體系、無(wú)痛吸入式或口服胰島素的研發(fā)和轉化；另一方面細胞療法也是關(guān)注重點(diǎn)，比如如何更長(cháng)久、更安全地移植胰島細胞以及進(jìn)行誘導
干細胞的培育等，這些都是非常有前景的研發(fā)方向。
Part2：80后跨領(lǐng)域青年科學(xué)家是如何煉成的？
背景：顧臻教授本科就讀于南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院化學(xué)系，2003年保送至高分子科學(xué)與工程系讀碩士，2010年在UCLA獲得化工與生物分子工程博士學(xué)位，同年獲聘于麻省理工學(xué)院化工系/Koch癌癥復合研究中心、哈佛大學(xué)醫學(xué)院，師從
藥物傳遞、生物醫學(xué)工程奠基人RobertLanger教授。
生物探索：研究方向從化學(xué)領(lǐng)域逐漸轉變生物領(lǐng)域，這其中經(jīng)歷了怎樣的過(guò)程？
顧臻：我從小對生物醫學(xué)很感興趣，一直想報考有關(guān)專(zhuān)業(yè)。后來(lái)高考不是很理想，但有幸讀了也很喜歡的化學(xué)專(zhuān)業(yè)。后來(lái)發(fā)現化學(xué)可以滲透到多個(gè)領(lǐng)域，特別是醫藥。我在南京大學(xué)本科及碩士的時(shí)候的研究方向為基于導電高分子的發(fā)光器件，后來(lái)發(fā)現導電高分子也可以用于生物分子的檢測。到后來(lái)在UCLA接觸到了生物納米技術(shù)、生物分子工程等，逐漸步入藥物遞送這個(gè)研究領(lǐng)域。
我在南大的導師沈群東教授及UCLA的YiTang教授他們都非常鼓勵創(chuàng )新，推崇奇思妙想（crazyidea），給了我很多“自由發(fā)揮”的空間。在南大曾在導電高分子的水溶液里養過(guò)蝌蚪；而在UCLA，YiTang教授是生物合成學(xué)的頂尖專(zhuān)家，他見(jiàn)我對生物材料感興趣，專(zhuān)門(mén)從當時(shí)較為緊張的經(jīng)費中拿出一筆錢(qián)讓我建立細胞房，開(kāi)展當時(shí)在他實(shí)驗室“非主流”的課題－胞內功能蛋白質(zhì)的輸運。事實(shí)上“藥物遞送”是多學(xué)科高度交叉的領(lǐng)域，很慶幸自己有化學(xué)、高分子、生物分子工程及機械加工等復合研究經(jīng)歷。
生物探索：這些年的科研生涯中，印象最深刻的事情是什么？遇到過(guò)最大的困難是什么？
顧臻：印象最深的一件事是在本科畢業(yè)前夕，當時(shí)要合成一個(gè)水溶性發(fā)光高分子的單體，嘗試了兩個(gè)多月一直沒(méi)有成功。后來(lái)想再試一次，剛將反應開(kāi)始，感冒發(fā)燒了，當時(shí)正逢“非典”，沒(méi)來(lái)得及關(guān)反應，很快被隔離了。一周后，我被“放了出來(lái)”，驚喜地發(fā)現燒瓶里出現了日思夜想地乳白色的產(chǎn)物。后來(lái)重復實(shí)驗發(fā)現這個(gè)反應要持續６０多個(gè)小時(shí)以后才會(huì )得到大量產(chǎn)物，而通常按照文獻最多兩天后就終止反應了。這些經(jīng)歷告訴我，做科研一方面要堅持；另一方面，有時(shí)“陰差陽(yáng)錯”可能會(huì )帶來(lái)意想不到的結果。
最大的困難也是發(fā)生在那個(gè)時(shí)間。當時(shí)要把合成出來(lái)的材料做成器件，即把高分子在導電玻璃上鋪一層薄膜。實(shí)驗室條件簡(jiǎn)陋，沒(méi)有旋涂裝置，于是自己DIY，將攪拌器翻過(guò)來(lái)，在攪拌頭上貼一個(gè)奶粉罐頭的蓋子，作為一個(gè)簡(jiǎn)易版旋涂?jì)x。后來(lái)反復調試，竟然做成了。看到自己的器件在夜光下發(fā)出幽幽綠光的那天正好是我生日，很興奮。我現在也經(jīng)常勉勵學(xué)生：實(shí)驗條件差一點(diǎn)不要緊；沒(méi)有條件，可以千方百計地創(chuàng )造條件。
生物探索：據悉，除了糖尿病治療，您的實(shí)驗室在
抗癌遞藥方面的研究也很有特色，能否做簡(jiǎn)要介紹？
顧臻：我們在抗癌遞藥方面，主要圍繞開(kāi)發(fā)基于“程序式遞藥”的靶向制劑。簡(jiǎn)單講，就是根據腫瘤微環(huán)境及腫瘤細胞的一些生理特點(diǎn)設計相關(guān)的材料，比如能隨蛋白酶的活性響應、隨能量分子ATP的梯度響應等。隨后，利用這些材料包裹一種或多種抗癌藥物，使得它們一旦進(jìn)入體內后，不僅可以靶向到腫瘤或癌細胞，而且可以在腫瘤位置或細胞內精準地觸發(fā)，很快將最大劑量的藥物釋放出來(lái)，發(fā)揮最佳的療效。同時(shí)我們也正在結合目前生物醫學(xué)研究的熱點(diǎn)開(kāi)展相關(guān)研究，如免疫抗癌、基因編輯等。
生物探索：作為一名80后的青年科學(xué)家，您覺(jué)得哪些品質(zhì)是科研人員必不可少的？
顧臻：就我自己實(shí)驗室而言，根據每個(gè)學(xué)生的具體情況，通常強調四個(gè)“想”。第一個(gè)是“ThinkBig”：對課題要有全局觀(guān)，以問(wèn)題為導向的同時(shí)，放寬眼界，勇于創(chuàng )新，支持“1—>n”的改進(jìn)性研究，但更鼓勵“0—>1”的從無(wú)到有的革命性突破；第二個(gè)是“ThinkoutofBox”：在專(zhuān)注自己課題的同時(shí)，博采眾長(cháng)，觸類(lèi)旁通，善于利用他山之石；第三個(gè)是“ThinkandDo”：不能光想不做，執行力要強，能很快將想法付諸實(shí)踐、進(jìn)行驗證；第四個(gè)是“ThinkofOthers”：實(shí)驗室好比一個(gè)小社會(huì )，在追求個(gè)人成功時(shí)，要有團隊精神，要與人為善、寬容大度。
生物探索：您師從的RobertLanger教授不僅是學(xué)術(shù)大牛，也是創(chuàng )業(yè)奇才。您對科學(xué)家創(chuàng )業(yè)怎么看？有創(chuàng )業(yè)的打算嗎？
顧臻：RobertLanger教授非常鼓勵科研成果的轉化及創(chuàng )業(yè)。我十分認同他曾總結的對成功經(jīng)營(yíng)一個(gè)科技創(chuàng )業(yè)公司所需要的三個(gè)P：即1）最好有Platform(平臺技術(shù))：要有廣泛的應用，開(kāi)闊的市場(chǎng)；2）Paper（論文）：最好有高影響力的學(xué)術(shù)論文為支撐，在專(zhuān)業(yè)技術(shù)上過(guò)關(guān)且具有潛在影響力；3）Patent（專(zhuān)利）：受保護并有明晰的知識產(chǎn)權。目前我和合作伙伴剛成立一家生物制劑公司，并打算在今年底前再成立一家圍繞新型胰島素制劑研發(fā)的公司。
關(guān)于顧臻
現為美國北卡大學(xué)教堂山分校醫學(xué)院、藥學(xué)院，北卡州立大學(xué)工學(xué)院聯(lián)合生物醫學(xué)工程系助理教授；其研究方向包括蛋白質(zhì)遞藥系統、生物醫用高分子材料、納米制劑、再生醫學(xué)工程等。長(cháng)期致力于智能遞藥體系的創(chuàng )新研發(fā)；近年來(lái)，在PNAS、NatureCommunications、AdvancedMaterials、JACS、AngewandteChemie等刊物發(fā)表論文60余篇，申請專(zhuān)利20余項；曾獲“美國糖尿病學(xué)會(huì )青年教授獎”、“美國糖尿病學(xué)會(huì )PathwayAward”、“SigmaXi協(xié)會(huì )青年教授研究獎”及“細胞/分子生物工程創(chuàng )新者獎”等。
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