惡性腫瘤與胰島素抵抗

2017-12-06 來(lái)源：腫瘤代謝營(yíng)養治療標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：與胰島素結構相似，但不在胰島細胞內合成，由機體多種組織、器官合成和分泌

　　胰島素抵抗：一定劑量的胰島素的生物學(xué)效應低于正常預計值的一種病理生理狀態(tài)。其概念最早于20世紀30年代被提出，當時(shí)學(xué)者發(fā)現，糖尿病患者個(gè)體之間對外源性胰島素降低血糖的反應存在差異，第一次使用了“胰島素抵抗”一詞。而隨著(zhù)研究的不斷深入，學(xué)者們發(fā)現糖、脂肪代謝異常均與胰島素抵抗有著(zhù)密切聯(lián)系。

　　目前，胰島素抵抗通用的診斷指標是采用正常血糖胰島素鉗夾技術(shù)測定葡萄糖代謝速率（GDR),GDR>9mg/min被定義為胰島素抵抗。國內則多采用空腹血漿胰島素（FIN,單位是μU/ml）與空腹血糖(FBG，單位是mmol/L）乘積的倒數作為判斷標準，若該數值＜1.0，則認為存在胰島素抵抗。

　　胰島素抵抗并非單一因素所致，遺傳因素、環(huán)境因素及行為因素均參與其中。胰島素自胰島β細胞分泌后，經(jīng)血液運輸到肝、脂肪、肌肉等組織和器官，之后與細胞膜上的胰島素受體特異性結合，進(jìn)而通過(guò)級聯(lián)反應發(fā)揮效應。在這一過(guò)程中的任何一步發(fā)生缺陷，都可能導致胰島素抵抗的發(fā)生。

　　高胰島素血癥是重要危險因素

　　20世紀初研究者發(fā)現高血糖與腫瘤之間有某種相關(guān)性。目前，關(guān)于胰島素抵抗與腫瘤之間存在聯(lián)系的說(shuō)法已基本得到公認。而有關(guān)胰島素抵抗與胰腺癌、結直腸癌、乳腺癌等癌癥的發(fā)生及患者預后間的關(guān)系也有大量報道。

　　由于結直腸癌的發(fā)生與高熱量、高脂肪、低纖維飲食等危險因素相關(guān)，且其發(fā)病率與肥胖發(fā)生率平行，研究者較早關(guān)注到其與胰島素抵抗的關(guān)系。埃森（Essen）和焦萬(wàn)努奇（Giovannucci）最先提出了“高胰島素血癥一結直腸癌假設”，認為連接代謝綜合征、糖尿病和腫瘤的橋梁是高胰島素血癥。

　　一項在全美開(kāi)展的研究對118403名女性注冊護士中位隨訪(fǎng)18年后發(fā)現，有T2DM病史者患結直腸癌的危險升高［危險比（RR)=2.39]，而糖尿病病史超過(guò)15年者的RR反而有所下降。作者認為，這可能與糖尿病病史較長(cháng)的患者已經(jīng)由高胰島素及胰島素抵抗轉變?yōu)橐葝u素分泌絕對不足有關(guān)。這更加提示胰島素抵抗及高胰島素狀態(tài)是結直腸癌的重要危險因素。博魯簡(jiǎn)（Borugian）等通過(guò)大鼠研究也證明，高胰島素血癥可促進(jìn)致癌劑誘發(fā)的直腸、結腸腫瘤細胞的生長(cháng)。

　　目前多數研究認為，胰島素-IGF-1/IGFBP功能失調及其下游信號傳導通路異常是與腫瘤發(fā)生作用的關(guān)鍵環(huán)節。

　　胰島素抵抗產(chǎn)生高胰島素血癥，使外周血中IGF-l水平升高，而IGF-1通過(guò)其通路下游成員Shc、Grb2和SOS等激活RAS等通路。胰島素和IGF-1還可以通過(guò)胰島素受體底物-l(IRS-l）激活PI3K信號通路。IRS-1還與E鈣鉆素、β鏈接素形成復合物，從而與細胞粘附有關(guān)。IGF-1還可使β鏈接素蛋白更穩定，后者是Wnt信號通路最重要的分子之一。除與IGF-1結合外，IGFBP還與其他分子存在相互作用，如與整合素α5βl、潛伏型TGFβ結合蛋白-1及TGFβ受體V等。這些蛋白與蛋白之間的相互作用將對相應通路產(chǎn)生一定影響。胰島素-IGF-l/IGFBP軸引起的上述信號通路變化，最終將影響腫瘤的發(fā)生。

　　此外，IGF-2也可促進(jìn)多種細胞增殖，抑制細胞凋亡。正常情況下，其表達受基因印記的調控。中川(Nakagawa）等研究表明，IGF-2基因印記丟失（LOI)可致雙等位基因表達，從而致IGF-2水平增高。流行病學(xué)調查提示，有大腸癌家族史者發(fā)生LO1的危險度提高到5.15倍，有大腸粘膜增生史者發(fā)生LO1的危險度提高到4.72倍；LO1在腺瘤者的發(fā)生率提高到3.46倍，而在大腸癌者中則升高到21.7倍。腫瘤中IGF-2的表達量異常增加及LO1的現象，提示IGF-2的表達異常是腫瘤發(fā)生的相關(guān)因素。但腫瘤中IGF-2印記形成和丟失的機制尚不清楚，可能是與等位基因差異性甲基化區域（DMR）的甲基化狀態(tài)等相關(guān)。有研究對20例原發(fā)性大腸癌患者的癌組織進(jìn)行序列分析發(fā)現，其中12例有IGF-2印記丟失者的IGF-2DMR呈低甲基化狀態(tài)，而8例印記正常者的IGF-2DMR表現為正常的半甲基化狀態(tài)。

　　胰島素-IGF/IGFBP通路相關(guān)藥物研究

　　在動(dòng)物模型中，IGF-IR拮抗劑可抑制腫瘤細胞的形成和生長(cháng)，并提高腫瘤細胞對化療藥物的凋亡易感性。近來(lái)，針對IGF-IR的單抗藥物已經(jīng)先后公布了I/II期臨床試驗結果。

　　在胰腺癌的治療中，吉西他濱聯(lián)合IGF-IR拮抗劑／DR-5激動(dòng)劑（conatu-mumab）較吉西他濱單藥顯示部分緩解（PR）率升高及無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期的改善。2011年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )報道另一種IGF-IR單抗dalotuzumab聯(lián)合伊立替康加西妥昔單抗治療K-ras基因野生型晚期大腸癌患者初步研究結果，但患者PFS期和總生存（05）期均劣于安慰劑聯(lián)合伊立替康加西妥昔單抗組患者。

　　目前關(guān)于胰島素-IGF/IGFBP信號通路中IGF-2基因印記丟失、IGFBP-3抑制腫瘤生長(cháng)的研究也成為熱點(diǎn)。相信隨著(zhù)分子生物學(xué)的不斷進(jìn)展，對胰島素-IGF/IGFBP通路研究不斷深人，針對這一通路藥物定會(huì )在腫瘤治療中發(fā)揮更大的作用。

　　IGF家族與腫瘤發(fā)生相互作用的可能機制

　　IGF家族：IGF：IGF-1、IGF-2

　　IGFR：IGF-1R、IGF-2R

　　IGF結合蛋白（IGFBP)

　　IGF-1：對于正常細胞并非必需，但對于惡性細胞有較強有絲分裂原性和杭凋亡活性；能通過(guò)腫瘤細胞自分泌或旁分泌產(chǎn)生，促進(jìn)其分化、生長(cháng)

　　IGF-2：與胰島素結構相似，但不在胰島細胞內合成，由機體多種組織、器官合成和分泌

　　IGF結合蛋白（IGFBP)：IGF的活性調節因子，主要在肝臟合成，只與IGF結合而不與胰島素結合；主要作用包括調節IGF，在特定細胞基質(zhì)中儲存IGF，但不依賴(lài)IGF而發(fā)揮作用。

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