索磷布韋片(索華迪)說(shuō)明書(shū)，讓您了解索磷布韋片(索華迪)副作用、索磷布韋片(索華迪)效果、不良反應等信息。說(shuō)明書(shū)有點(diǎn)長(cháng)，請耐心看完，希望對您有幫助！

　　索磷布韋片(索華迪)說(shuō)明書(shū)如下:

　　【索華迪藥品名稱(chēng)】

　　通用名稱(chēng)：索磷布韋片

　　商品名稱(chēng)：索華迪SOVALDI

　　英文名稱(chēng)：Sofosbuvirtablets

　　漢語(yǔ)拼音：SuolinbuweiPian

　　【索華迪成份】

　　索華迪主要成份為索磷布韋，其化學(xué)名稱(chēng)為：(S)-異丙基2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-(苯氧基)磷基胺基)丙酸酯

　　化學(xué)結構式：

　　分子式：C22H29FN3O9P

　　分子量：529.45

　　【索華迪性狀】

　　索華迪為薄膜衣片，除去包衣后顯類(lèi)白色。

　　【索華迪適應癥】

　　索華迪適于與其他藥品聯(lián)合使用，治療成人與12至<18歲青少年的慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染。

　　關(guān)于HCV基因型比活性，請參見(jiàn)[注意事項]和[藥理毒理]。

　　【索華迪規格】

　　400mg

　　【索華迪用法用量】

　　索華迪的治療應由在慢性HCV感染患者管理方面有豐富經(jīng)驗的醫生實(shí)施并監測。

　　劑量

　　成人

　　推薦劑量為每日一次，每次口服一片400mg片劑，隨食物服用。

　　索華迪應與其他藥品合用。不推薦單藥治療。另請參閱與索華迪合用藥品的處方信息。索華迪聯(lián)合治療的推薦合用藥品和治療持續時(shí)間見(jiàn)表1。

　　*包括合并感染人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)的患者。

　　a.對于先前接受過(guò)治療的HCV基因型1感染患者，尚無(wú)海外3期數據。對于接受Sovaldi、利巴韋林和聚乙二醇干擾素α聯(lián)合治療的中國受試者，已獲得相關(guān)數據（請參見(jiàn)[注意事項]和[臨床研究]，在存在慢性基因型1、2、3或6HCV感染的中國成年患者中的臨床療效和安全性”章節）。

　　b.應考慮到治療持續時(shí)間有可能延長(cháng)而超過(guò)12周，長(cháng)達24周；尤其是對于那些具有一種或多種曾與基于干擾素的治療應答率較低相關(guān)的因素（例如，晚期纖維化/肝硬化、基線(xiàn)病毒濃度高、黑色人種、IL28B非CC基因型以及先前對聚乙二醇干擾素α和利巴韋林治療無(wú)反應）的亞組。

　　c.請參閱下面的特殊患者人群－等待肝移植的患者。

　　與Sovaldi合用時(shí)，利巴韋林的劑量需基于體重（<75kg=1000mg，≥75kg=1200mg），且需將此劑量分成兩次隨食物口服。

　　有關(guān)與針對HCV的其他直接作用抗病毒藥物合用的信息，請參見(jiàn)[注意事項]一節。

　　成人劑量調整

　　不建議減少Sovaldi的劑量。

　　如果索磷布韋與聚乙二醇干擾素α合用時(shí)，患者出現可能與該藥物有關(guān)的嚴重不良反應，那么應減少聚乙二醇干擾素α劑量或停止使用。有關(guān)如何減少和/或停止聚乙二醇干擾素α給藥的其他信息，請參閱聚乙二醇干擾素α處方信息。

　　如果患者出現可能與利巴韋林有關(guān)的嚴重不良反應，則應調整利巴韋林劑量或停藥（如果合適），直至不良反應緩解或嚴重程度降低。表2提供了根據患者的血紅蛋白濃度和心功能狀態(tài)進(jìn)行劑量調整和停藥的指導方針。

　　在利巴韋林因實(shí)驗室檢測異常或臨床表現而被停用后，可以嘗試以每天600mg的劑量重新開(kāi)始給予利巴韋林，并進(jìn)一步增加劑量至每天800mg。不過(guò)，不建議將利巴韋林增加到初指定劑量（每天1000mg至1200mg）。

　　兒童人群

　　在12至<18歲的青少年中，Sovaldi的推薦劑量為每日一次，每次口服一片400mg片劑，隨食物服用。

　　索華迪應與其他藥品合用。不推薦單藥治療。索華迪聯(lián)合治療的推薦治療方案和持續時(shí)間見(jiàn)表3和表4。

　　*利巴韋林的日劑量基于體重而定，并且分兩次隨食物口服。

　　兒童人群中的劑量調整

　　不建議減少Sovaldi的劑量。

　　如果患者出現可能與利巴韋林有關(guān)的嚴重不良反應，則應調整利巴韋林劑量或停藥（如果合適），直至不良反應緩解或嚴重程度降低。關(guān)于利巴韋林劑量調整或停藥指南，請參閱利巴韋林處方信息。

　　成人和青少年的停藥

　　如果與Sovaldi合用的其他藥品被停用，那么也應停用Sovaldi（請參見(jiàn)[注意事項]）。

　　特殊患者人群

　　老年人

　　對于老年患者，無(wú)需調整劑量（請參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。

　　腎功能損害

　　對于輕度或中度腎功能損害患者，無(wú)需調整Sovaldi劑量。尚未在重度腎功能損害（腎小球濾過(guò)率估計值[eGFR]<30mL/min/1.73m2）患者或需要進(jìn)行血液透析的終末期腎病(ESRD)患者中確定Sovaldi的安全性和適當劑量（請參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。

　　肝功能損害

　　對于輕度、中度或重度肝功能損害（Child-Pugh-Turcotte[CPT]分級為A、B或C）患者，無(wú)需調整Sovaldi劑量（請參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。尚未確定Sovaldi在失代償性肝硬化患者中的安全性和療效。

　　等待肝移植的患者

　　等待肝移植的患者應依據個(gè)人狀況評估用藥效益與風(fēng)險以此指導Sovaldi的用藥療程。

　　肝移植受者

　　在肝移植受者中，推薦Sovaldi與利巴韋林的合用時(shí)間為24周。推薦利巴韋林的起始劑量為400mg，分兩次隨食物口服。如果利巴韋林起始劑量的耐受性良好，可將劑量逐步上調至每日10001200mg（對于體重<75kg的患者，劑量為1000mg；對于體重≥75kg的患者，劑量為1200mg）。如果利巴韋林起始劑量耐受性不良，應根據血紅蛋白水平臨床指征降低劑量。

　　兒童人群

　　尚未確定Sovaldi在兒童及18歲以下青少年患者中的安全性和療效。

　　給藥方法

　　薄膜衣片適用于口服。應指導患者將片劑整片吞下。鑒于活性成分味苦，因此不可將薄膜衣片咀嚼或碾碎服用。該片劑應隨食物服用。

　　應指示患者如果在服藥2小時(shí)內出現嘔吐，則應再服用一片。如果在服藥超過(guò)2小時(shí)后出現嘔吐，則無(wú)需補服。這些建議基于索磷布韋和GS331007的吸收動(dòng)力學(xué)（表明大部分劑量在給藥后2小時(shí)內吸收）而定。

　　如漏服一劑藥物但仍在正常服藥時(shí)間后18小時(shí)內，則應指示患者盡快服用該片劑，之后患者應在平常用藥時(shí)間進(jìn)行下一次服藥。若已超過(guò)18小時(shí)，則應指示患者等至平常用藥時(shí)間時(shí)進(jìn)行下一次給藥。應指示患者不可服用兩倍劑量。

　　【索華迪不良反應】

　　國外臨床研究中成人的安全性特征總結

　　在索磷布韋合用利巴韋林或合用聚乙二醇干擾素α和利巴韋林的治療期間，常報告的藥品不良反應與利巴韋林和聚乙二醇干擾素α治療期間的預期安全性特征一致，預期藥品不良反應的頻率或嚴重程度未增加。

　　不良反應的評估基于五項國外3期臨床研究（包括對照研究和非對照研究）的匯總數據進(jìn)行。

　　在接受安慰劑、12周索磷布韋+利巴韋林、16周索磷布韋XxX利巴韋林、24周聚乙二醇干擾素αXxX利巴韋林和12周索磷布韋XxX聚乙二醇干擾素αXxX利巴韋林治療的受試者中，因不良反應而停止治療的受試者比例分別為1.4％、0.5％、0％、11.1％和2.4％。

　　國外臨床研究中成人的不良反應總結表

　　主要對Sovaldi與利巴韋林的合用（并用或不并用聚乙二醇干擾素α）進(jìn)行了研究。在此情況下，未發(fā)現特定發(fā)生于索磷布韋的藥品不良反應。在接受索磷布韋XxX利巴韋林或索磷布韋XxX利巴韋林XxX聚乙二醇干擾素α治療的受試者中，常發(fā)生的藥品不良反應為疲勞、頭痛、惡心與失眠。

　　在索磷布韋XxX利巴韋林或索磷布韋XxX聚乙二醇干擾素αXxX利巴韋林的聯(lián)合治療中，發(fā)現以下藥品不良反應（表5）。下面依據身體系統器官分類(lèi)及發(fā)生頻率列出了不良反應。頻率規定如下：非常常見(jiàn)(≥1/10)、常見(jiàn)（≥1/100到<1/10）、少見(jiàn)（≥1/1000到<1/100）、罕見(jiàn)（≥1/10000到<1/1000）或極罕見(jiàn)(<1/10000)。

　　a.SOF=索磷布韋；b.RBV=利巴韋林；c.PEG=聚乙二醇干擾素α。

　　慢性HCV感染的中國成人患者中的安全性特征總結

　　在感染HCV的中國受試者中，索磷布韋合用利巴韋林或合用聚乙二醇干擾素α和利巴韋林時(shí)的安全性特征與國外3期臨床研究中觀(guān)察到的安全性特征基本相似。

　　在感染HCV的中國受試者中，因不良事件而停止治療（無(wú)論因果關(guān)系如何）的受試者比例較低：在接受12周索磷布韋XxX利巴韋林治療、24周索磷布韋XxX利巴韋林治療和12周索磷布韋XxX聚乙二醇干擾素αXxX利巴韋林治療的受試者中，這一比例分別為1.6％(1/64)、0.5％(1/195)和0.8％(1/130)。

　　在索磷布韋合用利巴韋林或合用聚乙二醇干擾素α和利巴韋林的治療期間，常報告的不良事件與聚乙二醇干擾素α和利巴韋林治療期間的預期安全性特征大體一致。

　　在索磷布韋與利巴韋林的12周合用治療期間，常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件如下：網(wǎng)織紅細胞計數增加（21.9％，14/64名受試者）、貧血（10.9％，7/64名受試者）和血紅蛋白降低（10.9％，7/64名受試者）。

　　在索磷布韋與利巴韋林的24周合用治療期間，常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件如下：網(wǎng)織紅細胞計數增加（16.4％，32/195名受試者）、血膽紅素升高（16.9％，33/195名受試者）和貧血（10.3％，20/195名受試者）。

　　在索磷布韋與聚乙二醇干擾素α和利巴韋林的12周合用治療期間，常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件如下：發(fā)熱（35.4％，46/130名受試者）、血小板計數減少（26.9％，35/130名受試者）、中性粒細胞計數減少（26.9％，35/130名受試者）、白細胞計數減少（24.6％，32/130名受試者）、白細胞減少（20.8％，27/130名受試者）、貧血（18.5％，24/130名受試者）、中性粒細胞減少（16.9％，22/130名受試者）、肌痛（14.6％，19/130名受試者）、疲勞（13.8％，18/130名受試者）、無(wú)力（13.8％，18/130名受試者）、血紅蛋白降低（13.8％，18/130名受試者）、頭痛（13.1％，17/130名受試者）、頭暈（10.0％，13/130名受試者）和血小板減少（10.0％，13/130名受試者）。

　　其他特殊人群

　　HIV/HCV合并感染

　　在合并感染HCV/HIV的受試者中，索磷布韋XxX利巴韋林的安全性特征與3期臨床研究中在接受索磷布韋XxX利巴韋林治療且只感染HCV的受試者中觀(guān)察到的安全性特征類(lèi)似。

　　等待肝移植的患者

　　在肝移植前的HCV感染成人受試者中，索磷布韋XxX利巴韋林的安全性特征與3期臨床研究中在接受索磷布韋XxX利巴韋林治療的受試者中觀(guān)察到的安全性特征類(lèi)似。

　　肝移植受者

　　在存在慢性丙型肝炎病毒感染的肝移植成人受者中，索磷布韋XxX利巴韋林的安全性特征與3期臨床研究中在接受索磷布韋和利巴韋林治療的受試者中觀(guān)察到的安全性特征類(lèi)似。在研究0126中，治療期間血紅蛋白降低情況非常常見(jiàn)，32.5％的受試者（13/40名受試者）的血紅蛋白降至<10g/dL，其中1名還降至<8.5g/dL。8名受試者(20％)接受依泊汀和/或血液制品治療。在5名受試者(12.5％)中因不良事件而停用、調整或中斷研究藥物。

　　兒童人群

　　Sovaldi在12至<18歲青少年中的安全性和療效基于一項2期開(kāi)放標簽臨床試驗中接受12周（基因型2患者）和24周（基因型3患者）SovaldiXxX利巴韋林治療的50名患者的數據而定。觀(guān)察到的不良反應與在SovaldiXxX利巴韋林成人臨床研究中觀(guān)察到的不良反應一致（見(jiàn)表5）。

　　選定不良反應的說(shuō)明

　　心律失常

　　當索磷布韋與另一種DAA（包括達拉他韋、西美瑞韋和來(lái)迪派韋）及合用藥物胺碘酮和/或其他降低心率的藥物聯(lián)合使用時(shí)，觀(guān)測到出現嚴重心動(dòng)過(guò)緩和心臟傳導阻滯情況（請參見(jiàn)[注意事項]和[藥物相互作用]）。

　　疑似不良反應的報告

　　藥品被批準上市后疑似不良反應的報告十分重要。如此可持續監測使用該藥品的效益/風(fēng)險平衡。在中國，要求醫療保健專(zhuān)業(yè)人員通過(guò)國家報告系統報告任何疑似不良反應。

　　【索華迪禁忌】

　　對活性成分或以下所列任一賦形劑過(guò)敏：

　　片芯：甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅、硬脂酸鎂。

　　薄膜包衣：聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉、氧化鐵黃。

　　與強效P-gp誘導劑合用

　　腸內強效P-糖蛋白(P-gp)誘導劑類(lèi)藥品（利福平、利福布丁、圣約翰草[Hypericumperforatum]、卡馬西平、苯巴比妥和苯妥英）。聯(lián)合用藥會(huì )顯著(zhù)降低索磷布韋血漿濃度，并可能導致Sovaldi失去療效（請參見(jiàn)[藥物相互作用]）。

　　【索華迪注意事項】

　　概述

　　不建議Sovaldi以單藥治療形式給藥，應與其他藥品合用來(lái)治療丙型肝炎感染。如果與Sovaldi合用的其他藥品被停用，那么也應停用Sovaldi（請參見(jiàn)[用法用量]）。在開(kāi)始使用Sovaldi治療前，請查閱聯(lián)合處方藥品的處方信息。

　　重度心動(dòng)過(guò)緩和心臟傳導阻滯

　　當索磷布韋與另一種直接作用抗病毒藥（DAA，包括達拉他韋、西美瑞韋和來(lái)迪派韋）及合用藥物胺碘酮（加或不加降低心率的其他藥物）聯(lián)合使用時(shí)，觀(guān)測到出現嚴重心動(dòng)過(guò)緩和心臟傳導阻滯情況。尚未確定機制。

　　整個(gè)索磷布韋加DAA的臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程中，限制胺碘酮的合用。上述情況可能會(huì )危及生命，因此僅在不耐受或禁用其他替代性抗心律失常治療的情況下，才能在接受Sovaldi和另一種DAA治療的患者中使用胺碘酮。對于還在服用β受體阻滯劑的患者或有潛在心臟并存病和/或晚期肝病的患者，在與胺碘酮聯(lián)合用藥時(shí)發(fā)生癥狀性心動(dòng)過(guò)緩的風(fēng)險可能會(huì )增加。

　　如果認為有必要合用胺碘酮，建議在開(kāi)始Sovaldi和另一種DAA治療時(shí)對患者進(jìn)行嚴密監測。應在適當的臨床環(huán)境中對確定存在較高慢脈性心律失常風(fēng)險的患者進(jìn)行48小時(shí)的持續監測。

　　由于胺碘酮的半衰期較長(cháng)，還應對在過(guò)去幾個(gè)月內停用胺碘酮并即將開(kāi)始Sovaldi與另一種DAA聯(lián)合用藥的患者進(jìn)行適當的監測。

　　另外，還應提醒所有接受Sovaldi和另一種DAA與胺碘酮聯(lián)合給藥（加或不加其他可降低心率的藥物）的患者注意心動(dòng)過(guò)緩和心臟傳導阻滯的癥狀，并應建議他們出現此類(lèi)癥狀立即就醫。

　　接受過(guò)治療的基因型1、4、5和6HCV感染患者

　　尚未在任何國外3期研究?jì)龋瑢邮苓^(guò)治療的基因型1、4、5和6HCV感染患者中進(jìn)行Sovaldi研究。因此，尚未確定此人群的治療持續時(shí)間（另請參見(jiàn)[用法用量]）。治療這類(lèi)患者時(shí)，應考慮到索磷布韋、聚乙二醇干擾素α和利巴韋林的治療持續時(shí)間可能延長(cháng)至超過(guò)12周，長(cháng)達24周；特別是對于那些具有一種或多種曾與含干擾素的治療應答率較低相關(guān)的因素（晚期纖維化/肝硬化、基線(xiàn)病毒濃度高、黑色人種、IL28B非CC基因型）的亞組。

　　在3b期研究GS-US-334-0115中，對于接受過(guò)治療的中國基因型1或6HCV感染患者，接受12周Sovaldi、聚乙二醇干擾素和利巴韋林治療時(shí)的SVR12率為90.4％(47/52)（請參見(jiàn)[臨床研究]）。

　　基因型5或6HCV感染患者的治療

　　支持基因型5和6HCV感染患者接受Sovaldi治療的臨床數據十分有限。

　　基因型1、4、5和6HCV感染的無(wú)干擾素治療

　　尚未在國外3期研究中對基因型1、4、5和6HCV感染患者使用不含干擾素的Sovaldi治療方案進(jìn)行研究。尚未確定方案和治療持續時(shí)間。這些治療方案應僅用于對干擾素治療不耐受或不適用的患者以及急需治療的患者。在3b期研究GS-US-334-0115中，接受24周Sovaldi和利巴韋林治療的中國基因型1或6HCV感染患者的合計SVR12率為95.7％(66/69)（請參見(jiàn)[臨床研究]）。

　　與其他針對HCV的直接作用抗病毒藥物的合用

　　Sovaldi應僅在基于現有數據確認效益大于風(fēng)險的情況下與其他直接作用抗病毒藥品合用。無(wú)數據支持Sovaldi與特拉匹韋或博賽潑維聯(lián)合用藥。不推薦此類(lèi)聯(lián)合給藥（另請參見(jiàn)[藥物相互作用]）。

　　妊娠以及與利巴韋林合用

　　當Sovaldi與利巴韋林或聚乙二醇干擾素α/利巴韋林合用時(shí)，育齡女性及其男性伴侶在治療期間以及治療后一段時(shí)間內必須按照利巴韋林處方信息中的建議采取有效的避孕措施。有關(guān)其他信息，請參閱利巴韋林的處方信息。

　　與中度P-gp誘導劑合用

　　腸內中度Pgp誘導劑類(lèi)藥品（如奧卡西平和莫達非尼）可能會(huì )降低索磷布韋血漿濃度，導致Sovaldi療效降低。使用Sovaldi時(shí)不推薦合用此類(lèi)藥品（請參見(jiàn)[藥物相互作用]）。

　　腎功能損害

　　尚未評估Sovaldi在重度腎功能損害(eGFR<30mL/min/1.73m2)或需要血液透析的ESRD受試者中的安全性。此外，尚未確定適當劑量。對于肌酐清除率(CrCl)<50mL/min的患者，在使用Sovaldi與利巴韋林或聚乙二醇干擾素α/利巴韋林進(jìn)行聯(lián)合治療時(shí)，也請參閱利巴韋林的處方信息（另請參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。

　　HCV/HBV（乙型肝炎病毒）合并感染

　　已有報道發(fā)現，在直接作用抗病毒藥治療期間或之后，乙型肝炎病毒（HBV）再活化的病例，其中個(gè)別報道出現致命情況。在開(kāi)始治療前，應對所有患者進(jìn)行HBV篩查。HBV/HCV合并感染患者有HBV再活化的風(fēng)險，因此應根據現行臨床指南進(jìn)行監測和管理。

　　兒童人群

　　不建議<12歲的兒童患者使用Sovaldi，因為尚未確定該藥物在這些人群中的安全性和療效。

　　【索華迪孕婦及哺乳期婦女用藥】

　　育齡女性/男性和女性避孕

　　當Sovaldi與利巴韋林或聚乙二醇干擾素α/利巴韋林合用時(shí)，必須極其小心，以避免女性患者和男性患者的女性伴侶懷孕。經(jīng)證實(shí)，暴露于利巴韋林的各種動(dòng)物皆出現了明顯致畸性和/或胚胎影響（請參見(jiàn)[注意事項]）。育齡女性及其男性伴侶在治療期間以及治療后一段時(shí)間內必須按照利巴韋林處方信息中的建議采取有效的避孕措施。有關(guān)其他信息，請參閱利巴韋林的處方信息。

　　妊娠

　　尚無(wú)孕婦使用索磷布韋的數據或此類(lèi)數據非常有限（不足300例妊娠結局）。

　　動(dòng)物研究表明對生殖毒性無(wú)直接或間接有害影響。試驗劑量下，在大鼠和兔中未觀(guān)察到對胎仔發(fā)育有任何影響。不過(guò)，相對于推薦臨床劑量下的人體暴露量，尚無(wú)法充分估計大鼠中所達到的索磷布韋暴露邊界比。

　　作為一種預防措施，妊娠期間避免使用Sovaldi。

　　不過(guò)，在利巴韋林與索磷布韋合用時(shí)，關(guān)于妊娠期間利巴韋林用藥的禁忌癥同樣適用（另請參見(jiàn)利巴韋林處方信息）。

　　哺乳

　　尚不清楚索磷布韋及其代謝產(chǎn)物是否會(huì )分泌到人乳中。

　　所得的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)數據顯示代謝產(chǎn)物分泌到乳汁中。

　　不能排除對于新生兒或嬰兒的風(fēng)險。因此，哺乳期間不應使用Sovaldi。

　　生育力

　　尚無(wú)Sovaldi影響人類(lèi)生育力的相關(guān)數據。動(dòng)物研究未表明會(huì )對生育力產(chǎn)生有害影響。

　　【索華迪兒童用藥】

　　尚未確定Sovaldi在兒童及18歲以下青少年患者中的安全性和療效。

　　【索華迪老年用藥】

　　索磷布韋的國外臨床研究包括65名年齡為65歲及65歲以上的受試者。在各治療組間，65歲以上受試者的應答率與較年輕受試者的應答率相似。

　　【索華迪藥物相互作用】

　　索磷布韋是一種核苷酸藥物前體。口服Sovaldi后，索磷布韋很快被吸收，并進(jìn)行廣泛的肝臟和腸道首過(guò)代謝。由羧酸酯酶1等酶催化的細胞內藥物前體水解裂解以及由核苷酸激酶催化的連續磷酸化步驟會(huì )形成具有藥理學(xué)活性的尿苷核苷類(lèi)似物三磷酸鹽。超過(guò)90％的藥物相關(guān)物質(zhì)系統暴露來(lái)自主要的非活性循環(huán)代謝產(chǎn)物GS331007，后者經(jīng)由與形成活性代謝產(chǎn)物平行和連續的代謝途徑而產(chǎn)生。母體索磷布韋約占藥物相關(guān)物質(zhì)系統暴露量的4％（請參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。在臨床藥理學(xué)研究中，出于藥代動(dòng)力學(xué)分析目的，對索磷布韋和GS331007均進(jìn)行了監測。

　　索磷布韋是藥物轉運體Pgp和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物，而GS331007不是。

　　腸內強效Pgp誘導劑類(lèi)藥品（利福平、利福布丁、圣約翰草、卡馬西平、苯巴比妥和苯妥英）可能會(huì )顯著(zhù)降低索磷布韋的血漿濃度，導致Sovaldi療效降低，因此在使用Sovaldi時(shí)應禁用此類(lèi)藥品（請參見(jiàn)[禁忌癥]）。腸內中度Pgp誘導劑類(lèi)藥品（如奧卡西平和莫達非尼）可能會(huì )降低索磷布韋血漿濃度，導致Sovaldi療效降低。使用Sovaldi時(shí)不推薦合用此類(lèi)藥品（請參見(jiàn)[注意事項]）。Sovaldi與可抑制Pgp和/或BCRP的藥品合用，可能會(huì )增加索磷布韋的血漿濃度但不會(huì )增加GS331007的血漿濃度，因此，Sovaldi可與Pgp和/或BCRP抑制劑合用。索磷布韋與GS331007都不是Pgp和BCRP的抑制劑，因此預計不會(huì )增加屬于此類(lèi)轉運體底物的藥品的暴露量。

　　索磷布韋在細胞內的代謝活化途徑由通常具有低親和力和高活性的水解酶與核苷酸磷酸化途徑介導，這些途徑不太可能受到合用藥品的影響（請參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。

　　接受維生素K拮抗劑治療的患者

　　由于在Sovaldi治療期間肝功能可能會(huì )有變化，因此建議對國際標準化比值(INR)進(jìn)行密切監測。

　　【索華迪藥物過(guò)量】

　　所記錄的索磷布韋給藥劑量是對59名健康受試者給予的1200mg索磷布韋單一超治療劑量。在該研究中，此劑量水平下未觀(guān)察到不良影響，且不良反應的頻率和嚴重程度與安慰劑和索磷布韋400mg治療組所報告的相關(guān)情況相似。更高劑量產(chǎn)生的影響尚不明確。

　　Sovaldi用藥過(guò)量無(wú)特定解毒劑。如果發(fā)生用藥過(guò)量，必須監測患者是否有中毒跡象。Sovaldi用藥過(guò)量的治療需要采取基本的支持措施，包括監測生命體征以及觀(guān)察患者的臨床狀態(tài)。血液透析可有效去除（提取率53％）主要循環(huán)代謝產(chǎn)物GS331007。4小時(shí)血液透析可去除18％的給藥劑量。

　　【索華迪臨床試驗】

　　國外研究中的臨床療效和安全性

　　在五項國外3期研究對索磷布韋療效進(jìn)行了評估，共計包括1568名存在慢性基因型1至6丙型肝炎病毒感染的成人受試者。一項研究在未接受過(guò)治療的患有慢性基因型1、4、5或6丙型肝炎病毒感染的受試者中開(kāi)展，對他們進(jìn)行索磷布韋、聚乙二醇干擾素α2a及利巴韋林聯(lián)合治療；其他四項研究在患有慢性基因型2或3丙型肝炎病毒感染的受試者中開(kāi)展，對他們進(jìn)行索磷布韋和利巴韋林聯(lián)合治療，這四項研究分別針對未接受過(guò)治療的受試者，不耐受、不適用或不愿接受干擾素治療的受試者，先前接受過(guò)含干擾素的方案治療的受試者，以及所有受試者（無(wú)論既往治療史或是否能接受干擾素治療）。這些研究中的受試者患有代償性肝病，包括肝硬化。索磷布韋的給藥劑量為400mg，每日一次。利巴韋林劑量為基于體重每日1000–1200mg，分兩次給藥，聚乙二醇干擾素α2a劑量（如適用）為每周180μg。每項研究的治療持續時(shí)間固定，不受受試者HCVRNA水平的引導（無(wú)應答引導規則）。

　　臨床研究期間使用COBASTaqManHCV檢測（2.0版）（與HighPureSystem結合使用）測定了血漿HCVRNA值。此檢測法的定量下限(LLOQ)為25IU/mL。所有研究均以持續病毒學(xué)應答(SVR)為判定HCV的主要終點(diǎn)，其定義為在治療結束后12周時(shí)HCVRNA低于LLOQ(SVR12)。

　　針對基因型1、4、5和6慢性丙型肝炎病毒感染受試者的海外臨床研究

　　未接受過(guò)治療的成人受試者－NEUTRINO（研究110）

　　NEUTRINO是一項開(kāi)放標簽、單組海外研究，在未接受過(guò)治療的基因型1、4、5或6HCV感染受試者中評估了索磷布韋與聚乙二醇干擾素α2a和利巴韋林的12周聯(lián)合治療。

　　接受治療的受試者(n=327)中位年齡為54歲（范圍：19至70）；64％的受試者為男性；79％為白人；17％為黑人；14％為西班牙裔或拉丁裔；平均身體質(zhì)量指數為29kg/m2（范圍：18至56kg/m2）；78％的受試者的基線(xiàn)HCVRNA水平大于6log10IU/mL；17％患有肝硬化；89％感染基因型1HCV，11％感染基因型4、5或6HCV。表7列出了索磷布韋XxX聚乙二醇干擾素αXxX利巴韋林治療組的應答率。

　　基線(xiàn)時(shí)具有IL28BC/C等位基因[94/95(99％)]與具有非C/C（C/T或T/T）等位基因[202/232(87％)]的受試者的SVR12率均較高。

　　在28名感染基因型4HCV的患者中，27名實(shí)現了SVR12。本研究中，一名基因型5HCV感染受試者和所有6名基因型6HCV感染受試者實(shí)現了SVR12。

　　針對基因型2和3慢性丙型肝炎病毒感染受試者的國外臨床研究

　　未接受過(guò)治療的成人－FISSION（研究1231）

　　FISSION是一項隨機分配、開(kāi)放標簽、陽(yáng)性對照研究，在感染基因型2或3HCV感染且未接受過(guò)治療的受試者中評估了12周索磷布韋XxX利巴韋林的治療相較于24周聚乙二醇干擾素α2aXxX利巴韋林的治療。索磷布韋XxX利巴韋林和聚乙二醇干擾素α2aXxX利巴韋林治療組所用的利巴韋林劑量分別為1000–1200mg/天（基于體重）和800mg/天（與體重無(wú)關(guān)）。按1:1的比例對受試者進(jìn)行隨機分配，并按肝硬化（有或無(wú)）、HCV基因型（2和3）和基線(xiàn)HCVRNA水平（<6log10IU/mL和≥6log10IU/mL）對患者分層。基因型2或3HCV感染受試者的納入比例約為1:3。

　　接受治療的受試者(n=499)中位年齡為50歲（范圍：19至77）；66％的受試者為男性；87％為白人；3％為黑人；14％為西班牙裔或拉丁裔；平均身體質(zhì)量指數為28kg/m2（范圍：17至52kg/m2）；57％的受試者的基線(xiàn)HCVRNA水平大于6log10IU/mL；20％患有肝硬化；72％感染基因型3HCV。表9列出了索磷布韋XxX利巴韋林和聚乙二醇干擾素αXxX利巴韋林治療組的應答率。

　　索磷布韋XxX利巴韋林治療組與聚乙二醇干擾素αXxX利巴韋林治療組的總體SVR12率相差0.3％（95％置信區間：-7.5％至8.0％），此研究符合事先定義的非劣效性標準。

　　針對干擾素不耐受、不適用或不愿使用干擾素的成人的研究－POSITRON（研究107）

　　POSITRON是一項隨機分配、雙盲、安慰劑對照研究，在不耐受、不適用或不愿接受干擾素治療的受試者中評估了12周索磷布韋XxX利巴韋林的治療(n=207)相較于安慰劑的治療(n=71)。以3:1比例對受試者進(jìn)行隨機分配，并按照肝硬化（有或無(wú)）進(jìn)行分層。

　　接受治療的受試者(n=278)中位年齡為54歲（范圍：21至75）；54％的受試者為男性；91％為白人；5％為黑人；11％為西班牙裔或拉丁裔；平均身體質(zhì)量指數為28kg/m2（范圍：18至53kg/m2）；70％的受試者的基線(xiàn)HCVRNA水平大于6log10IU/mL；16％患有肝硬化；49％感染基因型3HCV。不耐受、不適用或不愿接受干擾素治療的受試者比例分別為9％、44％和47％。大部分受試者先前未接受過(guò)HCV治療(81.3％)。表11列出了索磷布韋XxX利巴韋林治療組和安慰劑治療組的應答率。

　　與安慰劑組相比，索磷布韋XxX利巴韋林治療組的SVR12率具有統計學(xué)意義(p<0.001)。

　　針對先前接受過(guò)治療的成人的研究－FUSION（研究108）

　　FUSION是一項隨機、雙盲研究，在先前接受基于干擾素的治療未實(shí)現SVR的受試者（復發(fā)者和無(wú)應答者）中評估了12或16周索磷布韋XxX利巴韋林治療。以1:1比例對受試者進(jìn)行隨機分配，并按照肝硬化（有或無(wú)）和HCV基因型（2與3）進(jìn)行分層。

　　接受治療的受試者(n=201)中位年齡為56歲（范圍：24至70）；70％的受試者為男性；87％為白人；3％為黑人；9％為西班牙裔或拉丁裔；平均身體質(zhì)量指數為29kg/m2（范圍：19至44kg/m2）；73％的受試者的基線(xiàn)HCVRNA水平大于6log10IU/mL；34％患有肝硬化；63％感染基因型3HCV；75％為先前復發(fā)者。表13列出了12周和16周索磷布韋XxX利巴韋林治療組的應答率。

　　針對未接受過(guò)治療和先前接受過(guò)治療的成人的研究－VALENCE（研究133）

　　VALENCE是一項海外3期研究，在未接受過(guò)治療或先前接受基于干擾素的治療未實(shí)現SVR的受試者（包括患有代償性肝硬化的受試者）中評估了索磷布韋與基于體重使用的利巴韋林針對基因型2或3HCV感染進(jìn)行的聯(lián)合治療。將此研究設計為12周索磷布韋XxX利巴韋林與安慰劑的直接對比。然而，基于出現的數據，該研究被揭盲，所有基因型2HCV感染受試者繼續接受12周的索磷布韋和利巴韋林，同時(shí)對基因型3HCV感染受試者的治療延長(cháng)至24周。在進(jìn)行修正的時(shí)候，已經(jīng)有十一名基因型3HCV感染受試者完成了12周的索磷布韋和利巴韋林治療。

　　接受治療的受試者(n=419）中位年齡為51歲（范圍：19至74）；60％的受試者為男性；中位身體質(zhì)量指數為25kg/m2（范圍：17至44kg/m2）；平均基線(xiàn)HCVRNA水平為6.4log10IU/mL；21％患有肝硬化；78％感染基因型3HCV；65％為先前復發(fā)者。表15列出了12周和24周索磷布韋XxX利巴韋林治療組的應答率。

　　國外研究中SVR12與SVR24的一致性

　　在索磷布韋聯(lián)合利巴韋林或聯(lián)合利巴韋林和聚乙二醇干擾素治療后SVR12與SVR24（治療結束后24周SVR）是一致的，這表明陽(yáng)性預測值和陰性預測值均為99％。

　　在存在慢性基因型1、2、3或6HCV感染的中國成年患者中的臨床療效和安全性

　　在一項國內開(kāi)放標簽臨床研究中對索磷布韋進(jìn)行了研究，該研究評估了12周或24周索磷布韋和利巴韋林治療以及12周索磷布韋、聚乙二醇干擾素α2a和利巴韋林聯(lián)合治療在未接受過(guò)治療或接受過(guò)治療的慢性基因型1、2、3或6丙型肝炎病毒感染的中國受試者中的安全性和療效。

　　接受治療的中國受試者(n=389)的平均年齡為43歲（范圍：19至79）；49.9％的受試者為男性且所有受試者(100％)均為中國受試者；平均身體質(zhì)量指數為23.2kg/m2（范圍：16.2至35.9kg/m2）；總計59/389名受試者(15.2％)在基線(xiàn)時(shí)患有代償性肝硬化，162/389名受試者(41.6％)有既往HCV治療經(jīng)歷。在162名有既往HCV治療經(jīng)歷的受試者中，既往治療失敗的原因為復發(fā)/治療期病毒學(xué)失敗（38.9％；63名受試者）、無(wú)應答（21.0％；34名受試者）和干擾素不耐受（40.1％；65名受試者）。在227名未接受過(guò)治療的受試者中，大多數受試者（89.9％；204名受試者）被視為干擾素適用。

　　大多數受試者攜帶IL28BCC等位基因(76.9％)。基線(xiàn)HCVRNA總體平均值(SD)為6.4(0.71)log10IU/mL，80.2％的受試者的基線(xiàn)HCVRNA值?800,000IU/mL；51％（199名受試者）的受試者感染基因型1或6HCV、16％（64名受試者）的受試者感染基因型2HCV以及32％（126名受試者）的受試者感染基因型3HCV。表17按基因型和治療組列出了應答率。

　　HCVRNA的分析使用了適于與HighPureSystem結合使用的RocheTaqManV2.0檢測，定量限值為25IU/mL。

　　SVR12是停止研究治療后12周的持續病毒學(xué)應答(HCVRNA對于缺失的SVR12值，如果其前后值為被稱(chēng)為成功的值（即，“在所有治療組中，SVR12率較高，范圍為92.2％至95.7％。無(wú)論何種治療，除1人外其他基因型6HCV感染受試者(35/36)均實(shí)現了SVR12，94.5％的基因型1HCV感染受試者(154/163)實(shí)現了SVR12。對于接受過(guò)治療的基因型1HCV感染受試者，接受12周索磷布韋XxX利巴韋林XxX聚乙二醇干擾素α和24周索磷布韋XxX利巴韋林治療時(shí)的SVR12率分別為90％(38/42)和94％(48/51)。在所有基因型中，21名患者未實(shí)現SVR12；20名患者復發(fā)，1名基因型2HCV患者在完成治療之前死亡。

　　特殊人群中的臨床療效和安全性

　　合并感染HCV/HIV的患者－PHOTON1（研究123）

　　在一項開(kāi)放標簽臨床研究中對索磷布韋進(jìn)行了研究，該研究評估了12周或24周索磷布韋和利巴韋林治療在合并感染慢性基因型1、2或3丙型肝炎病毒和HIV1的受試者中的安全性和療效。感染基因型2和3病毒的受試者未接受過(guò)治療或接受過(guò)治療，而感染基因型1病毒的受試者之前未接受過(guò)治療。對于未接受過(guò)治療的基因型2或3HCV感染的受試者，治療持續時(shí)間為12周；對于接受過(guò)治療的基因型3HCV感染和基因型1HCV感染的受試者，治療持續時(shí)間為24周。受試者接受400mg的索磷布韋和基于體重的利巴韋林劑量（體重<75kg，劑量為1000mg；體重≥75kg，劑量為1200mg）。受試者未接受過(guò)抗逆轉錄病毒治療且CD4XxX細胞計數大于500個(gè)細胞/mm3，或在病毒學(xué)上HIV1受到抑制且CD4XxX細胞計數大于200個(gè)細胞/mm3。進(jìn)入研究時(shí)，95％的患者接受過(guò)抗逆轉錄病毒治療。

　　等待肝移植的患者－研究2025

　　在一項評估移植前給予索磷布韋與利巴韋林對預防移植后HCV再感染的安全性和療效的開(kāi)放標簽臨床研究中，在接受肝移植前感染HCV的受試者中研究了索磷布韋。研究的主要終點(diǎn)為移植后病毒學(xué)應答（pTVR，移植后12周HCVRNA達到米蘭標準的肝細胞癌(HCC)受試者，無(wú)論感染哪種基因型的HCV，每天均接受400mg的索磷布韋和1000–1200mg的利巴韋林，長(cháng)達24周，后來(lái)修正為48周或直至接受肝移植時(shí)（以先發(fā)生者為準）。在接受索磷布韋和利巴韋林的61名受試者中，大多數受試者感染基因型1HCV，44名受試者為CPTA級，17名受試者為CPTB級。在這61名受試者中，44名受試者在接受長(cháng)達48周的索磷布韋和利巴韋林治療后接受了肝移植；肝移植時(shí)，41名受試者HCVRNA

　　在24周停止治療的患者中，根據方案，復發(fā)率為11/15。

　　肝移植受者－研究0126

　　在一項開(kāi)放標簽臨床研究中對索磷布韋進(jìn)行了研究，該研究評估了24周索磷布韋和利巴韋林治療在患有慢性丙型肝炎病毒感染的肝移植受者中的安全性和療效。符合條件的受試者的年齡≥18歲，且他們在篩選之前6至150個(gè)月時(shí)接受了肝移植。受試者在篩選時(shí)的HCVRNA≥104IU/mL，且移植前已有記錄證明存在慢性HCV感染的跡象。利巴韋林的起始劑量為每日400mg，分次服用。如果受試者的血紅蛋白水平維持在≥12g/dL，則在第2周、第4周及之后每4周增加利巴韋林劑量，直至達到基于體重而定的適當劑量（對于<75kg的受試者，每日劑量為1000mg；對于≥75kg的受試者，每日劑量為1200mg）。第4至24周期間的中位利巴韋林劑量為每日600mg–800mg。

　　納入40名受試者（33名感染基因型1HCV，6名感染基因型3HCV，1名感染基因型4HCV），其中35名先前在接受基于干擾素的治療時(shí)治療失敗，16名患有肝硬化。在40名受試者中，28名(70％)實(shí)現SVR12：22/33名(73％)感染基因型1HCV的受試者，6/6名(100％)感染基因型3HCV的受試者及0/1名(0％)感染基因型4HCV的受試者。實(shí)現SVR12的所有受試者均實(shí)現SVR24和SVR48。

　　不同治療方案和治療持續時(shí)間的結果概述－各研究比較

　　下列表格（表21至表24）列出了2期和3期研究中的劑量相關(guān)數據，從而幫助臨床醫師判定個(gè)體患者的方案。

　　n=實(shí)現SVR12應答的受試者人數；N=每組的受試者總數。

　　a.對于先前接受過(guò)治療的HCV基因型1感染患者，尚無(wú)海外3期數據，但對于接受Sovaldi、利巴韋林和聚乙二醇干擾素α聯(lián)合治療的中國受試者，已獲得相關(guān)數據（請參見(jiàn)[注意事項]和[臨床研究]）。

　　b.治療這類(lèi)患者時(shí)，應考慮到索磷布韋、聚乙二醇干擾素α和利巴韋林的治療持續時(shí)間可能需要超過(guò)12周，長(cháng)達24周；對于存在一項或多項曾與含干擾素的治療應答率較低相關(guān)的因素（先前對聚乙二醇干擾素α和利巴韋林治療無(wú)應答、晚期肝纖維化/肝硬化、基線(xiàn)病毒濃度高、黑色人種、IL28B非CC基因型）的亞組，尤為如此。

　　c.這些是探索性或2期研究。應謹慎解讀結果，因受試者數量較少，SVR率可能會(huì )受到患者選擇的影響。

　　d.兩項研究的匯總數據。

　　n=實(shí)現SVR12應答的受試者人數；N=每組的受試者總數。

　　a.這些是探索性或2期研究。應謹慎解讀結果，因受試者數量較少，SVR率可能會(huì )受到患者選擇的影響。

　　在ELECTRON研究中(N=11)，與索磷布韋XxX利巴韋林聯(lián)用的聚乙二醇干擾素α的持續時(shí)間為4–12周。

　　b.在這兩項研究中，所有患者都無(wú)肝硬化。

　　表23：不同治療方案和治療持續時(shí)間的結果－基因型3HCV感染的各研究比較

　　n=實(shí)現SVR12應答的受試者人數；N=每組的受試者總數。

　　a.這些是探索性或2期研究。應謹慎解讀結果，因受試者數量較少，SVR率可能會(huì )受到患者選擇的影響。

　　在ELECTRON研究中(N=11)，與索磷布韋XxX利巴韋林聯(lián)用的聚乙二醇干擾素α的持續時(shí)間為4–12周。

　　b.在這兩項研究中，所有患者都無(wú)肝硬化。

　　兒童人群

　　在一項納入50名基因型2(n=13)或基因型3(n=37)慢性HCV感染患者的2期開(kāi)放標簽臨床試驗中評估了索磷布韋在12至<18歲HCV感染患者中的療效。該試驗中的HCV基因型2或3感染患者分別接受12或24周索磷布韋聯(lián)合利巴韋林治療。

　　在50名接受治療的患者中，中位年齡為15歲（范圍：12至17歲）；42％的患者為女性；90％為白人；4％為黑人；2％為亞裔；4％為西班牙裔/拉丁裔；平均身體質(zhì)量指數為22kg/m2（范圍：16至32kg/m2）；18％接受過(guò)治療；66％的基線(xiàn)HCVRNA水平大于或等于800,000IU/mL；74％的患者攜帶非-CCIL28B等位基因（CT或TT）；無(wú)患者患有已知的肝硬化。多數患者(69％)通過(guò)垂直傳播感染。

　　基因型2患者的SVR12率為100％(13/13)，基因型3患者的SVR12率為97％(36/37)。無(wú)患者出現治療期病毒學(xué)失敗或復發(fā)。1名基因型3HCV感染患者實(shí)現SVR4但并未返回接受SVR12訪(fǎng)視。

　　【索華迪藥理毒理】

　　藥理作用：

　　作用機制

　　索磷布韋是HCVNS5BRNA依賴(lài)性RNA聚合酶（為病毒復制所必需）抑制劑。索磷布韋是一種核苷酸前體藥物，在細胞內代謝為具有藥理活性的尿苷類(lèi)似物三磷酸鹽(GS461203)，可被NS5B聚合酶嵌入HCVRNA中而終止復制。一項生化分析結果顯示，GS-461203對基因型1b、2a、3a和4aHCV的重組NS5B的聚合酶活性具有抑制作用，50％抑制濃度(IC50)為0.7～2.6μM。GS-461203既不是人類(lèi)DNA和RNA聚合酶抑制劑，也不是線(xiàn)粒體RNA聚合酶抑制劑。

　　抗病毒活性

　　HCV復制子分析結果顯示，索磷布韋對基因型1a、1b、2a、3a與4a中全長(cháng)復制子的有效濃度(EC50)值分別為0.04、0.11、0.05、0.05和0.04μM，且索磷布韋對基因型2b、5a或6a中編碼NS5B的嵌合1b復制子的EC50值為0.014至0.015μM。對于基因型1a、基因型1b、基因型2和基因型3a臨床分離病毒株，索磷布韋對編碼NS5B序列的嵌合復制子的平均值&plusmn;SDEC50分別為0.068±0.024μM(n=67)、0.11±0.029μM(n=29)、0.035±0.018μM(n=15)和0.085±0.034μM(n=106)。這些分析結果顯示，索磷布韋對較不常見(jiàn)基因型4、5和6的體外抗病毒活性與在基因型1、2和3中觀(guān)察到的抗病毒活性類(lèi)似。40％人血清對索磷布韋的抗HCV活性沒(méi)有影響。

　　耐藥性：

　　在細胞培養中

　　在包括1b、2a、2b、3a、4a、5a和6a等多種基因型的細胞培養物中，已選出對索磷布韋敏感性降低的HCV復制子。在檢查的所有復制子基因型中，對索磷布韋的敏感性降低均與原發(fā)性NS5B取代S282T有關(guān)。與相應的野生型相比，在8種基因型的復制子中，S282T取代的定點(diǎn)誘變致使對索磷布韋的敏感性降低2至18倍，并使病毒復制能力降低89％至99％。在生化分析中，與相應的野生型相比，來(lái)自表達S282T取代的基因型1b、2a、3a和4a的重組NS5B聚合酶顯示對GS-461203的敏感性降低。

　　在臨床試驗中

　　在對III期臨床試驗中接受索磷布韋治療的991名受試者進(jìn)行的匯總分析中，226名受試者因病毒學(xué)失敗或提前停用研究藥物且HCVRNA>1,000IU/mL而符合耐藥性分析資格。在這226名受試者中，獲得了225名的基線(xiàn)后NS5B序列，且獲得了其中221名受試者的深度測序數據（分析閾值為1％）。在所有這些受試者中，通過(guò)深度測序或群體測序均未檢測到與索磷布韋相關(guān)的耐藥性取代S282T。只在II期臨床試驗中接受索磷布韋單藥治療的一名受試者中檢測到NS5B的S282T取代。該受試者在基線(xiàn)時(shí)隱含<1％的HCVS282T，在治療后第4周時(shí)出現S282T(>99％)，導致索磷布韋EC50發(fā)生13.5倍變化且病毒復制能力下降。在接下來(lái)的8周內S282T取代恢復為野生型，治療后12周通過(guò)深度測序無(wú)法再檢測到。

　　在III期臨床試驗中從多名基因型3HCV感染受試者的治療后復發(fā)樣品中檢測到兩種NS5B取代，即L159F和V321A。在出現這些取代的受試者分離病毒株中未檢測到對索磷布韋或利巴韋林的表型敏感性變化。此外，治療中，通過(guò)深度測序在一位出現部分治療應答的等待移植受試者中檢測到S282R和L320F取代。這些檢查結果的臨床意義尚不明確。

　　基線(xiàn)HCV多態(tài)性對治療結局的影響：

　　通過(guò)群體測序獲得了III期臨床試驗中1,292名受試者的基線(xiàn)NS5B序列，且在獲得基線(xiàn)序列的任何受試者中均未檢測到S282T取代。在一項評估基線(xiàn)多態(tài)性對治療結局影響的分析中，觀(guān)察到基線(xiàn)時(shí)任何HCVNS5B變異的存在與治療結局之間沒(méi)有具有統計學(xué)意義的關(guān)聯(lián)。

　　交叉耐藥性：

　　表達索磷布韋相關(guān)耐藥性取代S282T的HCV復制子對其他類(lèi)的抗HCV藥物具有完全敏感性。索磷布韋對與其他核苷抑制劑耐藥性相關(guān)的NS5B取代L159F和L320F仍保有活性。對于與不同作用機制的其他直接作用抗病毒藥物（如NS5B非核苷抑制劑、NS3蛋白酶抑制劑和NS5A抑制劑）耐藥性相關(guān)的取代，索磷布韋具有充分活性。

　　毒理研究

　　遺傳毒性：

　　索磷布韋Ames試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。

　　生殖毒性：

　　索磷布韋在劑量為20、100、500mg/kg/日時(shí)，對大鼠胚胎-胎仔發(fā)育或生育力未見(jiàn)影響，500mg/kg/日劑量下主要循環(huán)代謝產(chǎn)物（GS-331007）的暴露量約為人臨床劑量下暴露量的8倍。在劑量下，索磷布韋對大鼠（500mg/kg/日）和兔（300mg/kg/日）未見(jiàn)致畸作用。主要循環(huán)代謝產(chǎn)物（GS-331007）在妊娠大鼠和妊娠兔體內的暴露量隨給藥時(shí)間的增加而增加，分別相當于人臨床劑量暴露的5～10倍和12～28倍。索磷布韋主要循環(huán)代謝產(chǎn)物（GS-331007）可通過(guò)乳汁分泌，對胎仔未見(jiàn)影響。

　　致癌性：

　　在小鼠和大鼠2年致癌性試驗中，雌雄小鼠給藥劑量分別達600mg/kg/日和200mg/kg/日，雌雄大鼠的給藥劑量達750mg/kg/日，未見(jiàn)致癌性。索磷布韋主要循環(huán)代謝產(chǎn)物（GS-331007）在小鼠體內的暴露量分別相當于人臨床劑量暴露的7倍（雄）和30倍（雌），在大鼠體內的暴露量分別相當于人日給藥劑量暴露量的13倍（雄）和17倍（雌）。

　　【索華迪藥代動(dòng)力學(xué)】

　　索磷布韋是一種可被廣泛代謝的核苷酸藥物前體。活性代謝產(chǎn)物在肝細胞中形成，未在血漿中觀(guān)測到。主要(>90％)代謝產(chǎn)物GS331007是非活性成分。它經(jīng)由連續和平行的代謝途徑形成活性代謝產(chǎn)物。

　　吸收

　　在健康成年受試者和患有慢性丙型肝炎病毒感染的受試者中評估了索磷布韋和主要循環(huán)代謝產(chǎn)物GS331007的藥代動(dòng)力學(xué)特性。口服給藥后，無(wú)論劑量水平如何，索磷布韋均被迅速吸收，在給藥后約0.52小時(shí)觀(guān)測到藥物血漿濃度峰值。給藥后2至4小時(shí)之間觀(guān)測到了GS331007血漿濃度峰值。基于基因型1至6HCV感染受試者(n=986)中的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析得出，索磷布韋和GS331007的穩態(tài)AUC024分別為1010ng?h/mL和7200ng?h/mL。在感染HCV的受試者中，索磷布韋和GS331007的AUC024分別比健康受試者(n=284)高57％和低39％。

　　根據中國受試者(N=389)中的群體PK分析，索磷布韋和GS-331007的穩態(tài)AUC0-24分別為1730ng?h/mL和6460ng?h/mL。

　　食物影響

　　與空腹狀態(tài)相比，在進(jìn)食標準高脂肪餐的狀態(tài)下給予單劑量索磷布韋使得索磷布韋的吸收速率降低。索磷布韋的吸收程度約增加1.8倍，對峰值濃度的影響很小。進(jìn)食高脂肪餐的狀態(tài)下，GS331007的暴露量無(wú)變化。

　　分布

　　索磷布韋不是肝臟攝取性轉運體（有機陰離子轉運多肽(OATP)1B1或1B3和有機陽(yáng)離子轉運體(OCT)1）的底物。盡管GS331007通過(guò)腎小管主動(dòng)分泌，但它不是腎轉運體（包括有機陰離子轉運體(OAT)1或3、OCT2、MRP2、Pgp、BCRP或MATE1）的底物。索磷布韋和GS331007不是藥物轉運體Pgp、BCRP、MRP2、BSEP、OATP1B1、OATP1B3和OCT1的抑制劑。GS331007不是OAT1、OCT2和MATE1的抑制劑。

　　索磷布韋與人血漿蛋白質(zhì)的結合率大約為85％（體外數據），藥物濃度在1μg/mL至20μg/mL時(shí)，此結合率不受藥物濃度影響。在人血漿中，GS331007的蛋白結合率極低。向健康受試者給予單劑量400mg[14C]索磷布韋后，14C放射性的血液－血漿比約為0.7。

　　生物轉化

　　索磷布韋在肝臟中被廣泛代謝，形成具有藥理學(xué)活性的核苷類(lèi)似物三磷酸GS461203。代謝活化途徑包括經(jīng)人組織蛋白酶A(CatA)或羧酸酯酶1(CES1)催化的羧基酯部分的連續水解和經(jīng)組氨酸三聯(lián)體核苷結合蛋白1(HINT1)進(jìn)行的磷酰胺酯裂解，之后通過(guò)嘧啶核苷酸生物合成途徑進(jìn)行磷酸化。脫磷酸作用形成核苷酸代謝產(chǎn)物GS331007，此物質(zhì)不能被有效地再磷酸化，且缺乏體外抗HCV活性。索磷布韋和GS331007不是UGT1A1或CYP3A4、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6酶的底物或抑制劑。

　　經(jīng)口給予單劑量400mg[14C]索磷布韋后，索磷布韋和GS331007分別約占藥物相關(guān)物質(zhì)系統暴露量（經(jīng)分子量調整的索磷布韋及其代謝產(chǎn)物AUC之和）的4％和>90％。

　　消除

　　經(jīng)口給予單劑量400mg[14C]索磷布韋后，劑量的平均總回收率大于92％，其中尿、糞便與呼氣中分別約回收了80％、14％與2.5％。尿中回收的索磷布韋劑量大部分是GS331007(78％)，另有3.5％以索磷布韋的形式回收。此項數據顯示GS331007的主要消除途徑是腎清除，其中大部分可被主動(dòng)分泌。索磷布韋和GS331007的終末半衰期中位值分別為0.4和27小時(shí)。

　　線(xiàn)性/非線(xiàn)性

　　在空腹狀態(tài)健康受試者中評估了索磷布韋及其主要代謝產(chǎn)物GS331007的劑量線(xiàn)性關(guān)系。當劑量范圍在200mg–400mg時(shí)，索磷布韋和GS331007AUC基本與劑量成比例。

　　特殊人群中的藥代動(dòng)力學(xué)

　　性別和種族

　　對于索磷布韋和GS331007，未發(fā)現由性別和種族引起的臨床相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)差異。

　　老年人

　　HCV感染受試者的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，在分析的年齡范圍（19至75歲）內，年齡對索磷布韋和GS331007暴露量無(wú)臨床相關(guān)影響。

　　腎功能損害

　　在輕度（eGFR≥50且<80mL/min/1.73m2）、中度（eGFR≥30且<50mL/min/1.73m2）和重度(eGFR<30mL/min/1.73m2)腎功能損害以及患有需要血液透析的ESRD的HCV陰性受試者中，于400mg劑量索磷布韋單次給藥后研究了索磷布韋的藥代動(dòng)力學(xué)。與腎功能正常(eGFR>80mL/min/1.73m2)的受試者相比，在輕度、中度和重度腎功能損害受試者中，索磷布韋AUC0inf分別高出61％、107％和171％，GS331007AUC0inf則分別高出55％、88％和451％。與腎功能正常的受試者相比，對于ESRD受試者，當在血液透析前1小時(shí)給予索磷布韋時(shí)索磷布韋AUC0inf高出28％，而血液透析后1小時(shí)給予索磷布韋則高出60％。無(wú)法可靠地測定ESRD受試者的GS331007AUC0inf。但是數據表明在ESRD受試者進(jìn)行血液透析前1小時(shí)或透析后1小時(shí)給予Sovaldi，GS331007暴露量至少比腎功能正常受試者分別高出10倍或20倍。

　　血液透析可有效去除（提取率53％）主要循環(huán)代謝產(chǎn)物GS331007。4小時(shí)的血液透析會(huì )除去約18％的給藥劑量。對于輕度或中度腎功能損害患者，無(wú)需調整劑量。尚未評估Sovaldi在重度腎功能損害或ESRD患者中的安全性（請參見(jiàn)[注意事項]）。

　　肝功能損害

　　對患有中度和重度肝功能損害（CPTB級和C級）的HCV感染受試者進(jìn)行7天400mg索磷布韋給藥后，研究了索磷布韋的藥代動(dòng)力學(xué)。與肝功能正常的受試者相比，中度和重度肝功能損害受試者的索磷布韋AUC024分別高出126％和143％，GS331007AUC024則分別高出18％和9％。感染HCV受試者的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，肝硬化對索磷布韋和GS331007暴露量無(wú)臨床相關(guān)影響。在輕度、中度和重度肝功能損害患者中，不建議對索磷布韋進(jìn)行劑量調整（請參見(jiàn)[用法用量]）。

　　兒童人群

　　12至<18歲青少年中索磷布韋和GS-331007的暴露量與2/3期研究中成人接受索磷布韋(400mg)給藥后的暴露量相似。尚未確定索磷布韋和GS331007在<12歲的兒童患者中的藥代動(dòng)力學(xué)。

　　藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系

　　研究顯示，在病毒學(xué)應答方面，療效與索磷布韋和GS-331007暴露量相關(guān)。然而在400mg的治療劑量下，沒(méi)有證據表明這些實(shí)體能成為療效(SVR12)的通用替代指標。

　　【索華迪貯藏】

　　30°C以下保存。

　　【索華迪包裝】

　　高密度聚乙烯(HDPE)瓶，配有帶感應活性鋁箔內襯的聚丙烯連續螺紋防兒童開(kāi)啟瓶蓋，內含28片薄膜衣片并有硅膠干燥劑和聚酯棉塞。

　　提供以下包裝規格：每盒內含有1瓶，每瓶含28片薄膜衣片。

　　【索華迪有效期】

　　36個(gè)月

　　【索華迪執行標準】

　　進(jìn)口注冊標準：JX20160007

　　【索華迪批準文號】

　　進(jìn)口注冊證號：H20170365

　　【索華迪生產(chǎn)企業(yè)】

　　企業(yè)名稱(chēng)：GileadSciencesIrelandUC

　　生產(chǎn)地址：IDABusiness&TechnologyPark,Carrigtohill,CountyCork,Ireland