日前，著(zhù)名精神病學(xué)家、邁阿密大學(xué)精神與行為科學(xué)系主任CharlesNemeroff博士接受精神科播客Psyched的邀請，圍繞抑郁癥的癥狀、流行病學(xué)、與其他軀體疾病（如心血管病及糖尿病等）的相關(guān)性等話(huà)題進(jìn)行了討論，展望了未來(lái)的研究方向及有潛力的抗抑郁治療，并號召精神科醫生重視炎性因子指標的意義。

該訪(fǎng)談實(shí)錄發(fā)表于PsychiatricTimes。以下為部分內容要點(diǎn)：

關(guān)于抑郁癥

與其他疾病一樣，抑郁癥是一組綜合征，或者說(shuō)是一組癥狀的集合。抑郁癥非常常見(jiàn)，大約11%的男性和21%的女性在一生中的某個(gè)時(shí)刻會(huì )罹患抑郁癥。

根據DSM-5，診斷抑郁癥需要滿(mǎn)足九個(gè)標準中的至少五個(gè)，比如睡眠紊亂，表現為難以入睡、難以維持睡眠、早醒等，但也有一小部分患者表現為睡眠過(guò)多。一些患者的食欲會(huì )有非常明顯的下降，大部分患者體重下降，但也有少數患者體重增加。其他癥狀包括難以集中注意力、難以思考、難以做決定等。

很顯然，我們最擔心的抑郁癥狀是自殺。自殺是全美排名第十位的死因；關(guān)鍵在于，前十位中只有自殺呈上升趨勢，其他諸如卒中、癌癥、心臟病等都在下降。然而，自殺只是抑郁的其中一個(gè)問(wèn)題，抑郁癥是一種很糟糕的綜合征，它的關(guān)鍵在于無(wú)法體驗到快樂(lè )。你可以想想你人生中最難熬的一段時(shí)間，比如失去摯愛(ài)、失業(yè)、關(guān)系破裂等；如果罹患抑郁癥，你成天都會(huì )有那種感覺(jué)，而且你不知道為什么會(huì )這樣。

抑郁癥患者常會(huì )有這種無(wú)助感和無(wú)望感，自殺觀(guān)念也會(huì )隨之而來(lái)。

單純振作是不夠的

首先，一個(gè)非常重要的事實(shí)是，抑郁是一種全身性疾病，影響整個(gè)身體。罹患抑郁猶如硬幣的兩面，抑郁是其中一面，另一面是你同時(shí)非常容易罹患其他軀體疾病，包括糖尿病、心臟病、特定種類(lèi)的癌癥、卒中等。抑郁是一種致死性疾病，不僅僅是通過(guò)自殺，還會(huì )通過(guò)疾病的生物學(xué)進(jìn)程殺死你，縮短你的預期壽命。總之，抑郁相關(guān)的生物學(xué)改變不僅發(fā)生在大腦，也發(fā)生在整個(gè)身體內。

很多人認為，抑郁癥完全是腦子出了問(wèn)題，「振作」一下就好了。退一萬(wàn)步講，就算抑郁癥只發(fā)生在腦子里，你也不能單純靠振作戰勝它。一般情況下，我們總不能跟一名癲癇患者說(shuō)：「你知道吧，你要做的就是別再犯癲癇了。」這可能嗎？

有人會(huì )對重度抑郁患者說(shuō)：「你需要鍛煉。」事實(shí)上，如果你已經(jīng)抑郁到一定程度，漢密爾頓抑郁量表35分，成天睡不著(zhù)覺(jué)，無(wú)法集中注意力，感覺(jué)什么都不對勁，你還打算出去跑步抗抑郁嗎？通過(guò)自身努力戰勝抑郁癥，這只在一定限度內成立，否則毫無(wú)意義。

抑郁癥與軀體疾病

如上所述，抑郁可通過(guò)多種方式升高患者的死亡風(fēng)險；但至少在精神科，我們所關(guān)注的主要還是自殺，其他問(wèn)題討論得很少。多年來(lái)，我一直致力于研究為什么抑郁患者更容易罹患心臟病、心肌梗死及卒中，并花了將近20年的時(shí)間與美國心臟協(xié)會(huì )（AHA）斡旋，才讓他們心甘情愿地在官方網(wǎng)站上將抑郁列為心臟病的高危因素。

我真希望把當時(shí)的談話(huà)記錄下來(lái)。當時(shí)的AHA主席——我就不說(shuō)是誰(shuí)了——跟我說(shuō)：「跟你講，我們之所以不把抑郁列為危險因素，是因為你還沒(méi)能證明，如果你有效治療抑郁，你就可以真的降低心臟病風(fēng)險。」我跟他說(shuō)：「你等等吧，你的網(wǎng)站上把遺傳高危因素都列進(jìn)去了，關(guān)鍵是也沒(méi)有證據顯示你能改變這些遺傳因素，然后降低風(fēng)險。」然后？就沒(méi)有然后了。

還好，在我卸任美國精神科醫師協(xié)會(huì )主席很久之后，我們終于成功地讓他們把抑郁列進(jìn)去了。然而，精神科疾病也是生物性的疾病，影響大腦外加身體的其他部分，大家對于這個(gè)觀(guān)念的認識仍然有所偏差。

事實(shí)上，抑郁患者的大腦和身體內無(wú)疑發(fā)生著(zhù)某些異常的進(jìn)程。很多年前，在你（指主持人）還在上小學(xué)的時(shí)候，我們就發(fā)表了一項研究：沒(méi)有用藥的抑郁患者存在易凝血體質(zhì)，血小板凝集級聯(lián)反應有很基礎的問(wèn)題，累及其中很多步驟，不僅是血小板初始激活階段，也包括最終的血栓形成。相比于非抑郁患者，抑郁患者形成血栓的風(fēng)險要高得多。

抑郁癥與炎癥

凝血只是一方面，抑郁患者的氧化應激也有大概五六種異常。目前大家關(guān)注的一個(gè)事實(shí)是，抑郁患者相當一部分炎性因子的水平顯著(zhù)升高，而炎癥反應也參與了上述所有疾病的進(jìn)程，包括糖尿病、卒中和心臟病。

很多meta分析都發(fā)現了這一點(diǎn)，不是所有的炎性因子水平都升高，但C反應蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF）等其中相當一部分都是顯著(zhù)升高的。AHA給CRP設置了一個(gè)臨界值，高于這個(gè)值即為心肌梗死的高危因素，而很多抑郁患者都達到甚至高于這個(gè)水平。

現在市面上有很多所謂的「抗炎食物」或「抗炎食譜」之類(lèi)。事實(shí)上，從進(jìn)化角度出發(fā)，炎癥反應是非常重要的適應手段，可以有效對抗細菌及病毒入侵者，甚至對抗某些癌癥。然而我們也知道有很多種炎性疾病，如肉芽腫、干燥綜合征、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、狼瘡等，這些疾病的實(shí)質(zhì)都是炎癥反應。此外，阿爾茨海默病（AD）、卒中、心臟病、某些種類(lèi)的癌癥也伴隨著(zhù)炎癥反應的升高。

你的患者中有三分之一這次只看過(guò)你這一個(gè)大夫。考慮到這些患者面臨著(zhù)較高的心臟病及卒中風(fēng)險，你其實(shí)應該去查一下他/她的炎性因子。就我個(gè)人而言，我會(huì )給所有的患者查CRP。如果你這么做了，你會(huì )很驚訝地發(fā)現，有多少患者已經(jīng)處于風(fēng)險中，而你卻渾然不知。

就治療而言，在精神科，我們一般認為單藥治療是值得提倡的。然而STAR*D的結果一出，我們發(fā)現只有28%的抑郁患者能從西酞普蘭單藥治療中獲得治愈，這個(gè)比例著(zhù)實(shí)不高。如果你去腫瘤科看看，你就會(huì )發(fā)現沒(méi)人用的是單藥治療，大家都在用三藥聯(lián)合的化療、放療之類(lèi)。大腦是如此復雜的一個(gè)器官，而抑郁可以影響大腦的方方面面，包括不同的腦區、神經(jīng)回路、遞質(zhì)系統等等，一種抗抑郁藥真的夠用嗎？

不遠的將來(lái)，我們可能會(huì )去常規評估抑郁患者的炎性因子水平，而某種抗炎治療也可能進(jìn)入抗抑郁治療方案。我們也能更好地了解，心理治療能否影響炎癥進(jìn)程。事實(shí)上，認知行為治療（CBT）降低炎性標記物水平或許并非天方夜譚。這些都值得進(jìn)一步去探討。

抑郁癥患者癥狀急劇變化，應考慮到這種疾病

一、研究背景

抗NMDA受體腦炎是一類(lèi)自身免疫性疾病，在患者的血清或腦脊液中可發(fā)現抗NMDA受體的抗體，最早由Dalmau及其同事在2007年發(fā)現。該類(lèi)疾病的流行病學(xué)特征尚不清楚，但死亡率可以高達25%。有研究對500例抗NMDA受體腦炎患者進(jìn)行了分析，發(fā)現該病臨床表現多樣，多數病人表現出急性的精神病性癥狀，主要癥狀包括幻覺(jué)、妄想、躁狂發(fā)作、激惹、異常行為或認知障礙、語(yǔ)言功能障礙、抽搐、運動(dòng)障礙、意識不清、自主神經(jīng)及呼吸狀況的不穩定。

DalmauandManeta等將抗NMDA受體腦炎分為三個(gè)時(shí)期：前驅期、中間期（包括精神癥狀）、后期（包括軀體癥狀）。一項研究納入了100例該病患者，發(fā)現86例表現出非特異的前驅期癥狀，如低熱、頭痛、呼吸及胃腸道癥狀。前驅期后5天到2周，患者可能出現以下精神癥狀：激惹、幻覺(jué)、妄想、躁狂及認知障礙，多數患者最終出現抽搐、運動(dòng)障礙、自主神經(jīng)功能不穩定或低通氣狀態(tài)。

盡管年輕女性更易患該病，但任何年齡均可發(fā)生。有研究發(fā)現，26%-59%的女性患者會(huì )共病卵巢腫瘤。該類(lèi)患者最初多數會(huì )就診精神科，且由于精神癥狀比較突出，常常被誤診為精神分裂癥。在本研究之前，僅見(jiàn)1例16歲女性抑郁癥患者，最終被確診為抗NMDA受體腦炎的報道。

二、病例介紹

患者為52歲女性，本次入院前6年逐漸出現情緒低落，感覺(jué)自卑、無(wú)望，以及失眠、思維遲緩、社會(huì )功能下降；沒(méi)有興趣做任何事情，有自殺的想法但無(wú)行為。家人和患者均未重視，未就醫。入院前1月，患者抑郁情緒加重，感覺(jué)沒(méi)有價(jià)值、有罪以及反復出現自殺想法，同時(shí)出現關(guān)系和被害妄想以及評論性幻聽(tīng)，伴異常行為，如無(wú)故自笑、喊叫、罵人，并有時(shí)不認識丈夫和女兒。食欲和睡眠差。

既往6年前因宮頸癌進(jìn)行過(guò)子宮切除術(shù)，雙側卵巢和輸卵管切除術(shù)及術(shù)后放化療。否認吸煙和飲酒。否認酒精和其他精神活性物質(zhì)使用。患者與女兒常單獨生活、由于工作原因丈夫很少回家。否認精神疾病家族史。

入院后查體，患者生命體征平穩，軀體和神經(jīng)系統查體、血便常規、血糖、肝腎功未見(jiàn)顯著(zhù)異常。抗甲狀腺球蛋白抗體273.80IU/ml（參考值＜115），抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體596.10IU/ml（參考值＜34），FT3為3.35pmol/L（參考值3.60-7.50）。心電圖、腦電圖以及經(jīng)顱多普勒超聲未見(jiàn)異常。抗核抗體滴度為1:1000，未查見(jiàn)抗核抗原抗體和心磷脂。腦MRI發(fā)現雙側額葉小缺血灶。由于不配合，入院時(shí)無(wú)法完成認知測試。

入院后診斷為伴有精神病性癥狀的重度抑郁發(fā)作，給予文拉法辛緩釋劑75mg早，5天后調整為150mg早，勞拉西泮0.5mg晚，奧氮平5mg早、15mg晚，并合并兩次改良電休克治療。5天后，睡眠改善，但情緒仍低落，并仍有被害妄想，聽(tīng)幻覺(jué)和異常行為。住院1周后，病情加重，出現言語(yǔ)紊亂，定向力障礙，不認識家人并分不清所處地點(diǎn)；整夜坐立不安，反復飲水，早晨病情程度較輕。

考慮到病情快速變化，請神經(jīng)內科會(huì )診后建議行腰穿檢查。腦脊液壓力、外觀(guān)、細胞、蛋白、糖、氯、IgG合成率未見(jiàn)異常，未查見(jiàn)細菌、結核桿菌以及真菌。CASPR2,AMPA1-R,AMPA2-R,LGI1和GABA2-R以及Hu,Ri,Yo,PNMA2(Ma2/Ta),和CV2/CRMP2NMDA受體抗體檢查，發(fā)現特異性IgG抗NR1抗體滴度為1:100（臨界值1:10）。診斷修正為：伴精神病性癥狀的重度抑郁發(fā)作共病抗NMDA受體腦炎。

住院15天后，患者轉入神經(jīng)內科。靜脈給予甲強龍1000mg/天，免疫球蛋白20g/天，治療5天，并繼續給予文拉法辛緩釋劑75mg早，勞拉西泮0.5mg晚，奧氮平5mg晚。2周后定向障礙、行為異常、幻覺(jué)以及妄想基本消除。出院時(shí)情緒仍較低，不想說(shuō)話(huà)，不想動(dòng)。

出院2月后隨訪(fǎng)，情緒穩定，食欲睡眠改善，未見(jiàn)認知和行為異常。腰穿檢查特異性IgG抗NR1抗體滴度為1:10。繼續給予文拉法辛緩釋劑75mg早，勞拉西泮0.5mg晚，奧氮平5mg晚。

三、討論

本個(gè)案是目前第2例重度抑郁發(fā)作與抗NMDA受體腦炎共病的報道，診斷依據為腦脊液中特異性IgG抗NR1抗體滴度升高，精神癥狀在靜脈輸注甲強龍和免疫球蛋白后得到顯著(zhù)改善。

既往觀(guān)察到該病的卵巢畸胎瘤發(fā)病率較高，但關(guān)系不明確，治療包括腫瘤切除。本例患者在腫瘤切除后出現情緒低落，而精神癥狀在入院前1月才出現。由于患者從未接受治療和就診，因此6年前腦脊液中抗體情況無(wú)法得知。患者的宮頸癌和抗NMDA受體腦炎發(fā)病的關(guān)系尚不清楚。另外，患者經(jīng)過(guò)免疫治療后精神癥狀緩解，但抑郁情緒仍然存在。抗NMDA受體腦炎盡管表現多樣，但主要為精神癥狀。綜上，我們認為該患者應考慮為伴精神病性癥狀的重度抑郁發(fā)作與抗NMDA受體腦炎的共病，而單一疾病很難解釋該例患者。

該例患者的甲狀腺激素和甲狀腺抗體水平表現異常，需考慮橋本腦炎的可能性；但是，本例患者并未表現出神經(jīng)系統體征、抽搐以及異常腦電圖。抗NMDA受體腦炎患者往往存在異常腦電圖，如局灶性、彌散性慢波、癲癇波或德?tīng)査ⅲ╠eltabrush），但該例患者的腦電圖正常。既往有報道33歲女性患者腦電圖同樣正常，其腦電圖的改變無(wú)特異性。因此，通過(guò)單一的實(shí)驗室檢查較難明確診斷該病。

目前研究發(fā)現，抗NMDA受體腦炎出現急性精神病性癥狀與NMDA受體的抗NR1NR1a,NR2a和NR2b的IgG抗體有關(guān)。NMDA受體的抗體主要抑制丘腦和額葉皮層的突觸前γ-氨基丁酸（GABA）神經(jīng)元受體活性，使突觸后谷氨酸神經(jīng)元活動(dòng)脫抑制，導致這些腦區的谷氨酸和多巴胺信號通路調控異常，而這些通路異常也與精神分裂癥的發(fā)病有關(guān)。

有研究分析了70例重度抑郁患者的血清樣本，發(fā)現2例抗NMDA受體腦炎陽(yáng)性。結合本個(gè)案，提示抗NMDA受體腦炎可能與抑郁有關(guān)，但確切的關(guān)系仍不清楚。另外，該研究中2例患者NMDA受體的亞型與本個(gè)案不一樣，也說(shuō)明抗NMDA受體腦炎與抑郁癥之間關(guān)系的復雜性。

臨床上治療該病時(shí)，對于治療效果的評估，檢測抗NMDA受體的抗體滴度變化是有必要的。另外，我們僅對患者進(jìn)行了8周的隨訪(fǎng)，盡管患者的情緒穩定，未見(jiàn)情緒低落、幻覺(jué)以及異常行為，但是有必要進(jìn)行更長(cháng)期的隨訪(fǎng)來(lái)明確診斷和治療以及長(cháng)期的結局。

四、結論

本個(gè)案提示，對于一名長(cháng)期診斷抑郁癥的患者，如果出現新發(fā)的急性精神癥狀，且癥狀變化較快，并伴有定向障礙，即便一些檢查如腦影像、腦電圖或腦脊液常規未見(jiàn)異常，精神科醫師也需要考慮到抗NMDA受體腦炎的可能性。本報道也提示，有必要進(jìn)一步研究自身免疫疾病與抑郁癥和精神分裂癥潛在的發(fā)生和發(fā)展的關(guān)系。