不僅僅是防腐劑：苯甲酸鈉或有助于治療難治性精神分裂癥

2018-05-29 來(lái)源：醫脈通精神科標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：氯氮平是難治性精神分裂癥藥物治療的最后一道防線(xiàn)。然而，即便使用氯氮平，甚至在氯氮平的基礎上聯(lián)合其他藥物，仍有一部分患者持續存在嚴重的精神病性癥狀，即「氯氮平難治性精神分裂癥」。

作為一種常用的食品防腐劑，苯甲酸鈉理論上可通過(guò)抑制D-氨基酸氧化酶（DAAO）減少D-氨基酸的降解，進(jìn)而增強NMDA受體功能。

本項隨機雙盲安慰劑對照研究顯示，在氯氮平的基礎上聯(lián)用苯甲酸鈉可顯著(zhù)改善難治性精神分裂癥患者的臨床癥狀及生活質(zhì)量，且安全性良好。

氯氮平是難治性精神分裂癥藥物治療的最后一道防線(xiàn)。然而，即便使用氯氮平，甚至在氯氮平的基礎上聯(lián)合其他藥物，仍有一部分患者持續存在嚴重的精神病性癥狀，即「氯氮平難治性精神分裂癥」。

針對此類(lèi)患者，研究者將目光投向了谷氨酸能通路。一般認為，N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體所調節的谷氨酸能信號傳導在精神分裂癥的病理生理學(xué)中扮演著(zhù)重要角色。研究顯示，目前現有的NMDA增強劑，如甘氨酸、D-環(huán)絲氨酸、D-絲氨酸、肌氨酸等有助于改善精神分裂癥患者的總體精神病理學(xué)癥狀，且安全性良好。然而迄今為止，谷氨酸能調節劑尚未在難治性精神分裂癥患者中得到驗證。

目前，抑制D-氨基酸氧化酶（DAAO）成為一種激活NMDA受體的新手段。該酶負責降解D-絲氨酸及D-丙氨酸，而抑制該酶可升高D-氨基酸的水平，有助于NMDA受體的協(xié)同激動(dòng)，并引發(fā)一系列下游效應。相比于直接使用D-絲氨酸（具有腎毒性），此通路可能相對安全。苯甲酸鈉正是一種DAAO抑制劑，除了通過(guò)抑制DAAO增強NMDA外，苯甲酸鈉還可抑制活性氧自由基，而氧化應激可能也參與了精神分裂癥的病理進(jìn)程。既往研究顯示，在現有NMDA增強劑中，苯甲酸鈉改善精神分裂癥患者臨床癥狀的效應值最高，1g/d的苯甲酸鈉可同時(shí)改善慢性精神分裂癥患者的臨床及認知癥狀。

當然，苯甲酸鈉最有名的身份仍是常用的食品防腐劑。盡管坊間始終存在針對此類(lèi)物質(zhì)安全性的擔憂(yōu)，但長(cháng)期回顧性研究提示，該物質(zhì)安全性良好，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統后的生物利用度也較高。

研究簡(jiǎn)介

為進(jìn)一步探討氯氮平聯(lián)合苯甲酸鈉針對氯氮平難治性精神分裂癥患者的療效及安全性，來(lái)自臺灣的一組研究者開(kāi)展了一項隨機雙盲安慰劑對照研究。受試者來(lái)自臺灣地區四個(gè)主要的精神科治療中心，年齡18-65歲，使用氯氮平前至少使用過(guò)兩種抗精神病藥，目前氯氮平足量治療超過(guò)12周療效仍不滿(mǎn)意，基線(xiàn)PANSS量表總分≥70，20項陰性癥狀評估量表（SANA）總分≥40。

在氯氮平治療的基礎上，受試者以1:1:1的比例隨機分入苯甲酸鈉1g/d組、苯甲酸鈉2g/d組及安慰劑組，每天給藥兩次，治療6周。研究主要轉歸指標為PANSS總分、SANS總分、生活質(zhì)量量表（QOL）得分及功能大體評定量表（GAF）自基線(xiàn)的變化，次要轉歸指標包括PANSS子量表、HAMD-17總分及認知功能的變化。評估時(shí)間點(diǎn)為基線(xiàn)、2、4、6周。研究者同時(shí)關(guān)注了苯甲酸鈉治療的不良反應情況。

該研究于2017年12月26日在線(xiàn)發(fā)表于BiologicalPsychiatry（影響因子11.412）。

研究結果

共60名受試者接受了隨機化分組；所有受試者均完成了至少一次隨訪(fǎng)評估，98.3%完成了為期6周的研究。三組的社會(huì )人口學(xué)特征、起病年齡、病程、首次入院年齡、入院次數、體重指數等無(wú)顯著(zhù)差異，基線(xiàn)時(shí)PANSS總分、SANS-20總分、QOL及GAF得分同樣無(wú)顯著(zhù)差異。經(jīng)過(guò)6周的治療：

療效

相比于安慰劑（1.7±2.8），苯甲酸鈉1g/d（5.8±7.5,Cohen'sd0.72）及2g/d組（5.0±6.5,Cohen'sd0.65）SANS得分改善更顯著(zhù)。

相比于安慰劑，苯甲酸鈉2g/d還可顯著(zhù)改善PANSS總分（6.9±4.7vs.3.6±3.2,Cohen'sd0.80）、PANSS陽(yáng)性癥狀子量表得分（Cohen'sd=0.86）及QOL（3.6±3.6vs.1.1±2.5,Cohen'sdof0.82）

其他主要及次要轉歸，包括GAF及認知功能等，苯甲酸鈉與安慰劑均無(wú)顯著(zhù)差異。

不良反應

基線(xiàn)時(shí)，三組錐體外系癥狀均很輕且無(wú)顯著(zhù)差異，這一趨勢在治療結束時(shí)得以保持。

基于UKU不良反應評定量表，苯甲酸鈉2g/d組一名受試者第2周時(shí)稱(chēng)難以集中注意力，安慰劑組一名受試者第2、4、6周時(shí)稱(chēng)存在心悸。上述不良反應均很輕微，無(wú)需專(zhuān)門(mén)治療。

三組受試者的血常規、血生化及心電圖均在正常范圍內，治療結束時(shí)同樣如此。

另外，研究者測定了外周血中與DAAO通路相關(guān)的一系列指標的水平。結果顯示，過(guò)氧化氫（一種抗氧化劑）的水平存在顯著(zhù)組間差異，且與PANSS總分及PANSS陽(yáng)性癥狀子量表得分的改善相關(guān)。

結論

本項研究顯示，對于氯氮平難治性精神分裂癥患者而言，聯(lián)用苯甲酸鈉或有助于改善臨床癥狀及生活質(zhì)量，且安全性良好。需要注意的是，本項研究樣本量較小（n=60），而效應量達到0.65-0.86，其結果尚需謹慎解讀。然而，若上述發(fā)現能在日后更大規模的研究中得以復制，抑制DAAO有望為這一患者群體帶來(lái)新的希望。另外，在未來(lái)的研究中，測定外周血苯甲酸水平或有助于確定苯甲酸鈉的最佳劑量。

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