奧氮平誘發(fā)，利培酮加重：警惕抗精神病藥所致白細胞減少

2018-05-29 來(lái)源：醫脈通精神科標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：利培酮導致白細胞減少的機制所知更少，可能與升高糖原合酶激酶-3（GSK）水平有關(guān)；鋰鹽已知可影響白細胞計數，其中一種可能的機制即為抑制GSK。

白細胞減少是非典型抗精神病藥的已知副作用之一。例如，使用氯氮平的患者中有3%出現白細胞減少，氯氮平所致中性粒細胞缺乏的死亡率為4.2%-16%。事實(shí)上，除氯氮平之外，其他常用第二代抗精神病藥，包括奧氮平、利培酮、帕利哌酮、喹硫平及阿立哌唑，也有導致白細胞減少的報告。然而，同時(shí)與奧氮平和利培酮有關(guān)的藥源性白細胞減少病例則相當罕見(jiàn)。

一項發(fā)表于3月JournalofPsychiatricPractice的個(gè)案報告中，作者報告了一例既往未使用過(guò)抗精神病藥的老年女性精神分裂癥患者，單次使用奧氮平后出現白細胞減少，換用利培酮后狀況惡化；減停利培酮后，白細胞總數及中性粒細胞絕對值在24小時(shí)內恢復正常。

作者指出，在該患者的白細胞減少中，奧氮平與利培酮均扮演了一定的角色，且可能發(fā)生了潛在的協(xié)同效應。本病例強調了針對敏感患者識別及管理藥源性白細胞減少的重要性，包括氯氮平之外的非典型抗精神病藥。

病例

患者女，61歲，馬來(lái)西亞華裔，因被害妄想持續惡化2周于某大學(xué)附屬醫院急診科就診，并被首次收入精神科病房。

患者精神分裂癥家族史陽(yáng)性，一位一級親屬罹患該病。患者的癥狀最早可追溯至20多歲，當時(shí)表現為以簡(jiǎn)單元素為內容的幻聽(tīng)；5年前開(kāi)始出現被害妄想，目前表現為顯著(zhù)的言行異常，包括穿著(zhù)衣服洗澡，以及因害怕鄰居竊聽(tīng)而反復更換住處，入院前2周內入住了5家不同的酒店。

精神病性癥狀尚不突出時(shí)，患者曾被診斷為抑郁癥，本次入院診斷修改為精神分裂癥。入院前，患者從未使用過(guò)抗精神病藥。

急診查體示發(fā)熱（38℃），但無(wú)感染的任何其他體征及癥狀。入院第一天，患者白細胞總數（TWBC）6.1×10^9/L，中性粒細胞絕對值（ANC）4.5×10^9/L，給予奧氮平口崩片5mg治療。第二天，患者不再發(fā)熱，但復查T(mén)WBC3.6×10^9/L，ANC2.1×10^9/L，均較前一天大幅下降。請感染科會(huì )診，排除當前存在感染進(jìn)程的可能。血培養及登革熱血清學(xué)檢測結果均為陰性。

查閱文獻后，醫療團隊高度懷疑患者的白細胞減少為奧氮平所致，遂于入院第二天停用奧氮平，換用口服利培酮，2天內加量至2mg/d。利培酮治療期間，患者的被害妄想較前減輕，但TWBC（3.1-3.8×10^9/L）及ANC（1.7-2.3×10^9/L）仍持續偏低。請血液科會(huì )診，排除軀體疾病所致白細胞下降的可能。炎性因子及自身免疫性抗體檢測結果均為陰性。

由于缺乏感染及炎癥的證據，醫療團隊開(kāi)始懷疑利培酮導致白細胞下降的可能性。為防止病情波動(dòng)，擬緩慢減停利培酮。然而，入院第17天復查血常規，患者TWBC進(jìn)一步下降至2.9×10^9/L，ANC進(jìn)一步下降至1.6×10^9/L。為避免患者發(fā)展為中性粒細胞減少（ANC<1.5×10^9/L），臨時(shí)決定立即停用利培酮。

停用利培酮1天后，復查T(mén)WBC4.1×10^9/L，ANC2.3×10^9/L，已恢復至正常范圍。末次使用利培酮1周后開(kāi)始使用氟哌啶醇治療，加量至7.5mg/d；2周后，TWBC（4.0×10^9/L）及ANC（2.6×10^9/L）仍正常。

討論

本例患者在首次使用抗精神病藥后出現顯著(zhù)的白細胞減少。單劑奧氮平可能誘發(fā)了該現象，但鑒于奧氮平的平均半衰期為33小時(shí)，理論上一周內即應完全洗脫，而患者的白細胞減少在給藥后2周仍持續存在，提示奧氮平似乎并非唯一的原因。

此前的個(gè)案報告中，利培酮曾安全用于吩噻嗪及丁酰苯類(lèi)抗精神病藥所致血細胞下降的患者；然而，白細胞減少的現象在使用利培酮期間持續存在，而停用利培酮24小時(shí)內即消失，提示利培酮很可能也扮演了角色。

與既往個(gè)案報告不同，本例患者此前未使用過(guò)其他抗精神病藥（如氯氮平或喹硫平），進(jìn)而避免了混雜因素的影響。盡管奧氮平和利培酮均可獨立導致白細胞減少，但兩者潛在的藥代動(dòng)力學(xué)協(xié)同作用也應加以考慮。奧氮平主要經(jīng)由CYP1A2代謝，部分經(jīng)由CYP2D6代謝，而利培酮則主要經(jīng)由CYP2D6和CYP3A4代謝，兩者在CYP2D6代謝通路上可能存在競爭效應，影響了代謝進(jìn)程，加劇了白細胞減少。

抗精神病藥所致白細胞減少的確切病理生理學(xué)機制仍不明確。由于結構類(lèi)似，奧氮平與氯氮平的機制可能相似，包括免疫應答及外周血細胞的破壞等；氯氮平及奧氮平所致粒細胞減少患者中，血漿粒細胞集落刺激因子（CSF）的缺乏可能直接影響了粒細胞的生成。此外，含黃素單氧化酶3系統參與催化的胺陽(yáng)離子是另一種可能的機制，而人白細胞抗原系統也可能參與其中。

利培酮導致白細胞減少的機制所知更少，可能與升高糖原合酶激酶-3（GSK）水平有關(guān)；鋰鹽已知可影響白細胞計數，其中一種可能的機制即為抑制GSK。

需要注意的是，患者在開(kāi)始抗精神病藥治療前曾有發(fā)熱。盡管后續觀(guān)察及評估排除了持續感染的可能，但本文作者推測，患者可能經(jīng)歷了一過(guò)性的亞臨床感染，進(jìn)而升高了對抗精神病藥所致白細胞減少的易感性。此前的個(gè)案報告中，患者在流感后出現利培酮所致白細胞減少，可部分支持這一假說(shuō)。并且，感染自身無(wú)法充分解釋抗精神病藥與白細胞減少之間密切的時(shí)間關(guān)系。

鑒于人們對奧氮平及利培酮所致白細胞減少的高危因素仍不甚了解，來(lái)自氯氮平的相關(guān)信息可能有參考價(jià)值。美國及英國的大規模研究顯示，高齡、女性、亞裔（相比于白種人）更容易出現氯氮平所致粒細胞缺乏；此外，若患者在使用某種非典型抗精神病藥時(shí)出現白細胞減少，其換用另一種非典型抗精神病藥時(shí)發(fā)生類(lèi)似事件的風(fēng)險也更高。

盡管不能直接推廣至所有非典型抗精神病藥，但上述高危因素或有助于臨床人員提高警惕，發(fā)現潛在的高危患者。

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