腎臟疾病可顯著(zhù)改變藥物動(dòng)力學(xué)，包括藥物的清除及與血漿蛋白質(zhì)的結合。具體而言，腎損害可導致白蛋白水平降低及尿素的滯留，進(jìn)而減少藥物與蛋白的結合。

　　此外，腎功能不全者常存在電解質(zhì)異常，后者嚴重時(shí)可誘發(fā)致死性心律失常；而一旦患者同時(shí)使用可導致心律失常的精神藥物，這一風(fēng)險則將進(jìn)一步上升。如果藥物主要經(jīng)由腎臟代謝，尤其是當這一藥物的代謝產(chǎn)物也具有活性時(shí)，藥物的清除可能會(huì )受到顯著(zhù)影響。

　　目前，市面上有關(guān)腎疾病影響精神科藥物治療的信息較為有限。來(lái)自美國的一組作者回顧了現有證據及藥品說(shuō)明書(shū)，給出了腎功能不全患者使用精神藥物的臨床建議，并發(fā)表于CurrentPsychiatry。以下為主要內容：

　　一、抗精神病藥

　　基于藥品說(shuō)明書(shū)，所有FGAs均無(wú)需針對腎功能損害患者調整劑量。其中一些藥物可通過(guò)尿液排泄，但一般均為無(wú)活性的代謝產(chǎn)物。

　　盡管劑量無(wú)需調整，但部分FGAs用于這些患者時(shí)仍需小心。具體而言，問(wèn)題主要圍繞在甲硫噠嗪和美索噠嗪上，其中后者是前者的代謝產(chǎn)物。這兩種藥物可升高心電圖改變及藥物所致心律失常的風(fēng)險，機制為影響電解質(zhì)平衡。另外，證據顯示吩噻嗪類(lèi)抗精神病藥（氯丙嗪、奮乃靜等）可能升高慢性腎功能衰竭患者發(fā)生直立性低血壓的風(fēng)險。

　　作為目前最常使用的FGA之一，氟哌啶醇可安全應用于腎病患者，因為該藥以原型經(jīng)尿液排泄的比例低于1%。

　　針對腎病患者，SGAs總體上也是安全的。排泄前，大部分SGAs首先要經(jīng)過(guò)廣泛的肝代謝，因而提高了這些藥物應用于腎病患者的安全性。

　　Sheehan等對SGAs的代謝和排泄進(jìn)行了分析，并將常用SGAs分為4類(lèi)：主要以藥物原型經(jīng)尿液排泄；藥物改變后經(jīng)尿液排泄；藥物改變后經(jīng)糞便排泄；以藥物原型經(jīng)糞便排泄。具體藥物方面：

　　▲帕利哌酮主要以藥物原型經(jīng)尿液排泄；

　　▲氯氮平、伊潘立酮、奧氮平、喹硫平和利培酮主要以改變后的形態(tài)經(jīng)尿液排泄；

　　▲阿立哌唑和齊拉西酮主要以改變后的形態(tài)經(jīng)糞便排泄。

　　藥廠(chǎng)提供的產(chǎn)品內頁(yè)中，氯氮平、帕利哌酮、利培酮和魯拉西酮均有基于腎功能進(jìn)行劑量調整的說(shuō)明，見(jiàn)下表：

　　第二代抗精神病藥用于腎功能不全者的劑量調整建議（WardS,etal.2016）

　　另：帕利哌酮緩釋劑型不可掰開(kāi)服用

　　齊拉西酮

　　盡管劑量無(wú)需調整，但在應用于腎功能不全患者時(shí)須小心：腎病可繼發(fā)電解質(zhì)紊亂，而該藥可能進(jìn)一步升高心電圖改變及藥物所致心律失常的風(fēng)險。Aweeka等開(kāi)展的一項研究顯示，用于腎功能不全的患者時(shí)，齊拉西酮的藥物動(dòng)力學(xué)并無(wú)變化。

　　阿塞那平

　　Peeters等所開(kāi)展的一項小規模研究顯示，無(wú)論何種嚴重程度的腎功能不全，相比于腎功能正常個(gè)體，阿塞那平的藥物動(dòng)力學(xué)均無(wú)具有臨床意義的改變。

　　阿立哌唑

　　Mallikaarjun等針對腎功能不全患者評估了阿立哌唑的藥物動(dòng)力學(xué)，結果顯示與腎功能正常個(gè)體并無(wú)差異。

　　喹硫平

　　Thyrum等開(kāi)展的研究中，腎功能不全者的喹硫平藥物動(dòng)力學(xué)并無(wú)顯著(zhù)改變。此外，喹硫平對患者的肌酐清除率也無(wú)負性影響。

　　魯拉西酮

　　針對輕、中、重度腎功能不全患者開(kāi)展的臨床研究顯示，相比于健康個(gè)體，患者平均藥峰濃度及曲線(xiàn)下面積更高。因此，針對這些患者使用魯拉西酮時(shí)需調整劑量。

　　為何列舉上述研究證據？如前所述，腎功能不全可降低藥物的蛋白結合率。按照推理，蛋白結合率越高，針對腎功能不全患者的推薦劑量似乎應越低，因為如果原先的蛋白結合率較高，則疾病對游離及未結合態(tài)藥物水平的放大效應更為顯著(zhù)，而這些形態(tài)的藥物與療效和毒性直接相關(guān)。大部分FGAs和SGAs的蛋白結合率≥90%，基于上述討論，很多藥物的劑量似乎需要調整，但多項藥物動(dòng)力學(xué)研究在一定程度上打消了我們的疑慮。

　　二、抗抑郁藥

　　腎病患者共病抑郁的比例達14-30%，導致抗抑郁藥在這一人群中的使用較為廣泛。抗抑郁藥主要經(jīng)由肝臟代謝。下表概括了抗抑郁藥在腎功能不全人群中的劑量調整建議：

　　常用抗抑郁藥用于腎功能不全者的劑量調整建議（WardS,etal.2016）

　　艾司西酞普蘭是西酞普蘭的右旋對映異構體。證據顯示，在輕度和中度腎功能不全患者中，西酞普蘭和艾司西酞普蘭的腎臟清除率均有所下降；然而根據產(chǎn)品內頁(yè)，藥物劑量無(wú)需調整。目前尚無(wú)針對這一方面的廣泛研究，但兩種藥物在用于嚴重腎功能不全或ERSD患者時(shí)，均應采用低于常規的劑量，加量速度宜緩。

　　據觀(guān)察，嚴重腎功能不全患者中，帕羅西汀的血藥水平有所升高，半衰期可能延長(cháng)近50%。針對這一人群，帕羅西汀應以10mg/d起始，緩慢滴定加量。

　　針對任何嚴重程度的腎功能不全患者，氟西汀的藥物動(dòng)力學(xué)均無(wú)顯著(zhù)改變。研究提示，對于正在接受透析的患者，氟西汀的耐受性及療效均較為理想。

　　SNRIs

　　文拉法辛及其活性代謝產(chǎn)物去甲文拉法辛主要經(jīng)由腎臟排泄。研究顯示，輕度腎功能不全即可能對文拉法辛的血藥濃度造成影響，而中度及重度腎功能不全則可能升高文拉法辛濃度。基于產(chǎn)品介紹，文拉法辛及去甲文拉法辛的劑量均應減少50%。

　　對于輕中度腎功能不全患者，度洛西汀的藥物動(dòng)力學(xué)并無(wú)顯著(zhù)改變。然而，度洛西汀的主要代謝產(chǎn)物主要經(jīng)由腎臟代謝，在ESRD患者中的濃度達到健康對照的7-9倍。因此，針對嚴重腎病患者，建議避免使用度洛西汀。

　　本次文獻回顧未能針對米那普侖及左旋米那普侖給出建議。米那普侖的產(chǎn)品內頁(yè)建議，針對中度腎功能不全者應慎用，嚴重腎病患者劑量減半（50mgbid）。其異構體左旋米那普侖在中度及重度腎功能不全患者中的推薦用量分別為80和40mg/d。兩種產(chǎn)品均禁用于ESRD患者。

　　三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（TCAs）

　　此類(lèi)藥物主要經(jīng)由肝臟代謝，葡糖醛酸化，然后經(jīng)由腎臟排泄。地昔帕明、丙咪嗪和去甲替林擁有針對老年人的非特異性的劑量調整建議，因為這一群體存在年齡相關(guān)的腎清除能力下降。

　　證據顯示，葡糖醛酸化代謝產(chǎn)物可能升高患者對TCAs不良反應的敏感性；考慮到這一點(diǎn)，針對腎功能不全患者，應以低劑量起始，緩慢滴定加量，并以最低有效劑量維持治療。

　　其他抗抑郁藥

　　單胺氧化酶抑制劑（MAOIs），如異卡波肼、苯乙肼、司來(lái)吉蘭和反苯環(huán)丙胺，其應用于腎功能不全患者的證據有限。異卡波肼不應用于嚴重腎功能不全患者；司來(lái)吉蘭透皮貼劑無(wú)針對輕中重度腎功能不全者的劑量推薦。另外，使用MAOIs時(shí)應特別關(guān)注透析相關(guān)低血壓的風(fēng)險。

　　安非他酮主要經(jīng)肝代謝，其代謝產(chǎn)物羥基安非他酮同樣具有活性；健康個(gè)體中，有報告稱(chēng)后者的血藥濃度為前者的10倍，輕度腎功能不全者更高。羥基安非他酮無(wú)法通過(guò)透析清除，進(jìn)而可能升高毒性風(fēng)險。若腎功能不全患者使用安非他酮有效，具體到重度腎功能不全和ERSD患者，安非他酮的推薦劑量為每3天150mg。

　　三、心境穩定劑

　　鋰鹽

　　鋰鹽針對腎功能損害患者調整劑量的研究文獻是最多的。臨床實(shí)踐中，很多醫師一看到患者出現腎功能改變，便拒絕繼續使用鋰鹽。然而針對這種情況，我們已經(jīng)有了較為完善的監測、預防及治療策略。針對輕中度腎功能不全，鋰鹽可采用推薦劑量；重度腎功能不全及ESRD為使用鋰鹽的相對禁忌證。

　　Rej等開(kāi)展的研究進(jìn)一步確認了鋰鹽在不同程度腎功能損害患者中的應用。研究比較了慢性腎功能衰竭老年患者繼續使用或停用鋰鹽的腎功能變化，結果顯示，2年后兩組患者的腎功能并無(wú)具有統計學(xué)意義的顯著(zhù)差異；5年后，治療組患者的腎功能有低于停藥組的趨勢。

　　無(wú)論如何，心境穩定治療有效時(shí)，配合密切監測血藥濃度，鋰鹽對于中度腎功能損害患者仍是可行的治療選擇。

　　拉莫三嗪

　　拉莫三嗪及其葡糖醛酸化代謝產(chǎn)物L(fēng)-2-N-G主要經(jīng)由腎臟排泄。對于嚴重腎功能不全及ERSD患者，L-2-N-G濃度升高，但因其不具有活性，因此并不影響拉莫三嗪的治療效果。目前針對拉莫三嗪在上述群體中應用的證據仍有限，但Kaufman等報告稱(chēng)，透析后拉莫三嗪的血藥濃度下降17%-20%，提示對于這些患者而言，拉莫三嗪可能需要在透析后酌情加量。

　　奧卡西平

　　奧卡西平通過(guò)肝細胞溶質(zhì)中的酶類(lèi)代謝，生成主要代謝產(chǎn)物10-羥基卡馬西平；后者進(jìn)一步通過(guò)葡糖醛酸化代謝，經(jīng)由腎臟排出。對于eCrCl>30mL/min者而言，奧卡西平無(wú)需調整劑量。對于eCrCl10-30mL/min的患者，Rouan等建議奧卡西平劑量減半。由于證據有限，尚無(wú)針對嚴重腎功能不全及ERSD患者的劑量推薦。針對此類(lèi)患者的一般原則為減量配合密切監測。