四年前，靶向CTLA-4的免疫檢查點抑制劑ipilimumab治療黑色素瘤的數據，第一次讓世人見識了免疫治療的“超長待機”能力[1]。

兩年前，我們又在晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的身上看到了免疫治療的威力。

在2017美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上，CheckMate-003研究的5年隨訪數據曾驚艷全場：總體來看，接受PD-1抗體nivolumab治療的晚期NSCLC患者五年生存率為16%[2]。后來在腫瘤免疫領域常常被提到的“5年生存率16%”的說法正是來源于此。

這個數據意味著什么呢？我們得先看看美國國立癌癥研究所統(tǒng)計的2008年到2015年的數據：晚期NSCLC患者5年生存率只有5%左右[3]。

接受nivolumab治療的晚期NSCLC患者五年生存率是歷史數據的3倍多。

不僅如此，研究人員還從CheckMate-017/057這兩個3期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，相比于接受多西他賽化療的患者而言，接受nivolumab治療的患者長期獲益更大[4]。

取得上面的研究成果，不僅沒有讓研究人員止步，反而激發(fā)了他們的好奇心和熱情：在更大的患者群體中歷經更長的隨訪時間，上面的研究成果還能再現(xiàn)嗎？

答案就在上個月終于揭曉了！

正是在上個月，今年的AACR年會上，17所研究機構聯(lián)合發(fā)布了迄今為止規(guī)模最大、隨訪時間最長的PD-1抗體治療研究[5]。

研究者匯總了CheckMate-003/063/017/057四個臨床試驗的長期隨訪數據。在這總計1100名患者中，54%的患者在接受nivolumab治療前接受過一線治療，甚至有9%的患者接受過4線及以上的治療。而在CheckMate017/057匯總分析中，接受nivolumab和多西他賽治療的患者分別有80%和82%之前接受過一線治療。

即使是在如此龐大的人群中，接受nivolumab治療的患者，4年總體生存率依然能保持在14%的水平。此外，還可以在下圖看到，從第3年開始，患者的生存即進入平臺期，獲益持續(xù)存在。

在這一超大規(guī)模超長隨訪分析中，nivolumab的“戰(zhàn)斗天使”特性展現(xiàn)無遺：landmark分析顯示，在多西他賽治療的6個月之內，病情達到完全緩解（CR）和部分緩解（PR）的患者，其4年總體生存率僅為12%；而nivolumab組竟達到驚人的58%，是多西他賽治療組的近5倍。（看到這個數據是不是很好奇landmark分析是什么？后面會告訴你。）

Nivolumab的表現(xiàn)依然堅挺，經受住了大樣本量的檢驗。

這次的匯總分析納入的是此前4項nivolumab重要的研究。1期研究CheckMate-003早在2008年開始，在多個實體瘤中確定了nivolumab的最優(yōu)臨床使用劑量為3mg/kg[2，6]。緊接著的2期臨床研究CheckMate-063，再次驗證[7]。

而CheckMate-017[8]和CheckMate-057[9]則是2012年同期開展的3期臨床研究，分別針對鱗狀NSCLC和非鱗狀NSCLC患者，化療組患者接受多西他賽治療。這兩個研究均證實，接受nivolumab治療的患者，總生存顯著優(yōu)于多西他賽化療。

上面那些里程碑式的臨床研究成果，都發(fā)表有一段時間了，如今那些患者還好嗎？這就是本次megacurve這個超大患者群體數據分析想要了解的。

前面已經介紹過，在這累計人數超千人、最短隨訪時間長達51.6個月的四個臨床研究中，接受nivolumab治療的患者4年總生存率依然能達到14%，殊為不易。

由于化療對照設置在CheckMate-017/057這兩個3期臨床研究中，要比較nivolumab與多西他賽化療治療效果之間的差異，就得分析這兩個3期臨床研究的長期隨訪數據。

結果是這樣的：多西他賽化療組的4年總生存率只有5%，還是一如既往的低；而nivolumab治療的患者4年總生存率達14%，與總體分析的一致性保持得很好。

接下來研究人員思考的問題是：在接受nivolumab治療和多西他賽化療的群體中，不同的響應類型與患者的長期生存獲益之間是什么樣的關系？

為了更科學地回答這個問題，本次分析引入了landmark界標分析方法[10]。這一方法早在1980年代就開始普遍使用，最初是在移植領域研究中發(fā)現(xiàn)，試驗組患者需要熬過治療等待期，期間不能有任何事件，這樣的患者本身就可能存在“優(yōu)勢”。

相似的，長期隨訪中最終發(fā)生了“響應”的患者也是如此。這種“time-to-response”偏倚的存在會錯誤地利于緩解人群的生存狀況。

而定義一個“界標”，規(guī)定在這個時間點之前死亡的患者不納入后續(xù)分析，在界標時間點之后響應的患者也不納入后續(xù)的分析就能有效減少這種偏倚[11]。這樣一來，試驗組和對照組就可以在公平的條件下比拼治療效果了。

這也是本研究引入landmark分析的初衷。

研究人員通過分析CheckMate-017/057數據發(fā)現(xiàn)，患者對nivolumab治療和多西他賽化療的響應，絕大部分在治療的前6個月內顯現(xiàn)。因此，將治療后的第6個月作為landmark點是合理的。

引入landmark點之后，研究人員根據患者對治療的響應程度，將兩組患者都分成完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD）四種類型。

看到數據的研究人員應該跟奇點糕一樣震驚。

對于那些CR和PR的患者而言，4年生存率高達58%，這意味著，只要晚期NSCLC患者在治療的前6個月響應nivolumab的治療，大多數患者都能安然生存4年以上，這是接受多西他賽化療治療的近5倍！

而且，對于這部分患者而言，多西他賽化療的中位持續(xù)響應時間僅為半年，nivolumab治療的長達2年，“超長待機”能力再次得到展現(xiàn)。

甚至那些對nivolumab治療不響應，但保持病情穩(wěn)定的患者，他們的4年生存率也高達19%，這個數據竟然是多西他賽化療治療的近10倍！

這個數據讓人有些意外，因為我們習慣認為，對于治療之后腫瘤體積不變，病情保持穩(wěn)定的患者而言，他們是不能從免疫治療中獲益的。這組數據說明，SD患者不僅能獲益，而且與化療相比，獲益程度超乎想象。

現(xiàn)在看來，只要在6個月的治療之內，病情不再進展，就有從免疫治療中獲益的希望——不進展，即獲益。實際上，在我們之前單獨介紹過的CheckMate-003研究中，nivolumab治療后長期隨訪到5年的16名患者中就有兩名是SD的患者，直至末次研究數據庫鎖定之時他們的病情仍處于緩解狀態(tài)。

還有一個值得關注的現(xiàn)象是，接受nivolumab治療的CR/PR和SD的患者，即使最終病情進展，那些進展的患者3年生存率仍分別為26%和13%，都是多西他賽化療對應分組的2倍。這也表明，從免疫治療中獲益的患者，即使最終病情進展，相對于化療而言，惡化速度也比較緩慢。

這些不同反應類型的患者數據表明，我們再也不能單純用化療、靶向治療時代的客觀緩解率來衡量免疫治療的療效。畢竟，從作用機制上講，免疫治療與化療和靶向治療有天壤之別。

據了解，這也是首次在如此龐大的晚期NSCLC患者群體中證實，與多西他賽化療相比nivolumab給患者帶去的益處更持久——一旦有效，獲益持久——即使患者的病情在這之后再出現(xiàn)進展。

至于nivolumab治療的長期安全性，研究人員也對這四項臨床研究的數據做了分析?？傮w而言，患者對nivolumab耐受良好，在隨后的隨訪數據中，沒有發(fā)現(xiàn)新的不良反應事件。而且，不良反應事件主要發(fā)生在第一年，以后逐年下降，且最主要的不良反應為疲勞。

“這些結果是對大量經治晚期非小細胞肺癌患者分析后產生的，首次揭示了患者對nivolumab的響應情況與此后多年的生存獲益相關。”看到這項研究的數據之后，杜克癌癥研究所癌癥免疫療法中心主任ScottAntonia評論道[12]，“由于此類患者之前的五年生存率僅為5%，因此，該長期生存匯總分析結果顯得更有意義！”

奇點糕想說的是，自2015年nivolumab被美國FDA批準用于轉移性NSCLC二線治療以來，它就不斷給我們帶來驚喜。去年6月，nivolumab也被中國國家藥品監(jiān)督管理局批準，以全球最低的價格開啟中國的免疫治療時代。

甚至去年nivolumab還沒在國內上市時，它就因其充分的證據被納入2018版CSCO原發(fā)性肺癌診療指南，作為無驅動基因NSCLC二線治療的III級推薦（1類證據）。而就在上周剛剛發(fā)布的2019年CSCO指南中，nivolumab的推薦等級被上調為Ⅰ級推薦，證據等級為1A類。

總而言之，這個大樣本量、長期隨訪的“megacurve超級曲線”研究讓我們看到，相比于多西他賽化療，患者從nivolumab治療中獲得的益處更持久。

更重要的是，本研究還發(fā)現(xiàn)，只要治療后患者的病情保持穩(wěn)定就有望長期獲益，這在一定的程度上顛覆了傳統(tǒng)腫瘤療效評價方式。

無論如何，nivolumab作為晚期NSCLC患者化療后進展的標準治療，在未來會為更多患者帶來長期生存的希望。