吸煙的人吶，不僅勸不聽(tīng)，還會(huì )找一堆歪理，力證“吸煙也不全是壞處”。

例如，吸煙的肺癌患者免疫治療效果更好這件事[1]，因為科學(xué)家們一直沒(méi)能解答出其中的機制，就免不了成為一些“老煙槍”的擋箭牌。

但是，近日發(fā)表在《自然·通訊》上的文章，將這塊“擋箭牌”一拳錘得稀爛。

根據中國國家癌癥中心周光彪博士及其團隊的研究結果，香煙煙霧中的致癌物質(zhì)可以誘導PD-L1水平升高，PD-L1可以幫助腫瘤細胞逃脫T細胞識別，使T細胞抗癌活性降低，機體免疫力降低，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[2]。

只是恰好，癌癥發(fā)生后PD-L1水平在一定程度上代表了免疫治療的效果，水平越高，治療效果越好。但是治療效果再怎么好，如果最初就不抽煙，可能壓根就沒(méi)癌癥什么事兒。

所以，這種“好的治療效果”，你還想要嗎？

也就是說(shuō)，抽煙先把抽煙的人推給了死神，免疫治療恰好也在這條道上，就把其中一部分抽煙的人給撈回來(lái)了。

所以啊，千萬(wàn)別覺(jué)得這是好事，要是想通過(guò)吸煙提高免疫治療對肺癌的效果，那絕對是死神面前跳舞了，而且大概率是要在死神面前一直跳下去了。

或許，煙民都喜歡吃蘋(píng)果？

免疫治療的實(shí)現和應用，無(wú)疑是人類(lèi)抗擊癌癥歷史上十分關(guān)鍵的一步。其卓越的有效性和持久性，都讓人對免疫療法的未來(lái)充滿(mǎn)期待。

2018年6月，美國《臨床腫瘤學(xué)雜志》發(fā)表了免疫檢查點(diǎn)抑制劑迄今隨訪(fǎng)時(shí)間最長(cháng)研究結果，展現了免疫治療強大威力：所有晚期非小細胞肺癌患者5年生存率高達16%，較歷史數據翻了好幾翻，并且，如果患者PD-L1表達水平超過(guò)50%，那么5年生存率將高達43%，患者的生存時(shí)間和PD-L1表達水平呈正相關(guān)[3]。

但是同時(shí)，這項研究也向科學(xué)家們提出了新的疑問(wèn)，吸煙的患者似乎更容易在免疫治療中受益——在16位活過(guò)5年的患者中，有14人（87.5%）有吸煙史，或者正在抽煙。

總不能是吸煙有助于免疫治療吧？

有人猜想，這是由于吸煙造成了大量的基因突變，腫瘤突變負荷的水平越高，免疫治療的效果就越好。

周博士則是從免疫逃逸機制的角度來(lái)思考的。他認為，可能是煙草中的某些致癌物質(zhì)促進(jìn)了腫瘤細胞的免疫逃逸。所以在實(shí)驗的最開(kāi)始，周博士就沖著(zhù)腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵——PD-L1的水平變化去了。

煙草煙霧的致癌作用在細胞實(shí)驗中已經(jīng)能夠窺得一斑。在煙霧提取物濃度只有20%-40%的情況下，僅僅2-24小時(shí)的煙霧提取物處理，就可以讓肺上皮細胞的PD-L1水平顯著(zhù)升高。

不論是正常人肺上皮細胞還是肺癌細胞，都會(huì )被煙霧提取物誘導PD-L1表達，而肺癌細胞受到的影響還要更高一些，PD-L1水平幾乎是基線(xiàn)時(shí)的2倍。

所以，可不是“吸煙有助于免疫治療”，是吸煙誘導免疫逃逸啊！在煙霧致癌物質(zhì)的誘導下，高水平的PD-L1幫助腫瘤細胞逃脫T細胞的識別，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。

研究人員將香煙煙霧中的幾種致癌物質(zhì)分離，分別用它們處理肺上皮細胞，找到了使PD-L1水平上調的關(guān)鍵物質(zhì)——BαP（苯并芘）。讓小鼠口服BαP，可以誘導肺上皮細胞PD-L1水平升高。而使用PD-L1抗體阻斷PD-L1，可以有效減少病變面積，抑制腫瘤生長(cháng)。

BαP致癌可是有前科的，而科學(xué)家們也已經(jīng)發(fā)現，苯并芘受體AhR在BαP誘導癌癥的過(guò)程中發(fā)揮了重要作用[5,6]。那么，阻滯AhR，是否能夠挽救一下吸煙誘導的免疫逃逸和癌癥呢？

研究人員構建了AhR缺陷型小鼠。果然，在A(yíng)hR缺失的情況下，BαP對PD-L1的誘導作用減弱了不少，PD-L1水平比野生型小鼠低，也就意味著(zhù)T細胞活性的相對升高，這下，BαP想要誘導小鼠產(chǎn)生肺癌就沒(méi)那么容易了，小鼠的壽命顯著(zhù)延長(cháng)。

于是，AhR和癌癥之間的關(guān)系引起了研究人員的興趣。他們對62名非小細胞肺癌（NSCLC）患者做了檢測，發(fā)現吸煙患者比不吸煙患者的AhR水平較高，相應的PD-L1水平也較高。

并且，AhR的水平還和免疫治療的效果有關(guān)。在接受PD-L1抗體治療的NSCLC患者中，病情較為穩定的患者中有81.3%的人腫瘤組織的AhR水平都較高。這么看來(lái)，AhR也可以作為免疫治療的一個(gè)標志物了。

AhR不僅可以作為標志物，通過(guò)抑制AhR來(lái)抗癌，效果也不錯。

研究人員構建了肺癌小鼠模型，在給小鼠注射AhR抑制劑之后，腫瘤組織的PD-L1水平降低，CD8+、CD4+等免疫細胞水平都有所升高，腫瘤生長(cháng)被明顯抑制，小鼠壽命延長(cháng)。

AhR抑制劑和PD-L1抗體的聯(lián)合治療的小鼠壽命最長(cháng)（藍色），PD-L1抗體治療（綠色）和AhR抑制劑治療（紅色）次之

AhR抑制劑還可以提高PD-L1抗體的免疫治療效果，免疫細胞水平相比PD-L1抗體單獨治療時(shí)要高了不少，小鼠的生存率也有所上升。

在結腸癌和纖維肉瘤小鼠模型中，AhR抑制劑和PD-L1抗體的聯(lián)合使用也顯示出了良好的效果，治療效果要優(yōu)于二者單獨使用，并未見(jiàn)嚴重不良反應。

通過(guò)這項研究，我們終于解開(kāi)了“吸煙的腫瘤患者免疫治療效果更好”這個(gè)謎題，也再一次向煙民們提出警告：PD-L1水平都已經(jīng)升高啦！T細胞都被抑制啦！不要再抽煙啦！

并且，誘導PD-L1水平升高的致癌物質(zhì)是從香煙煙霧中分離出來(lái)的。劃重點(diǎn)，煙霧！希望每個(gè)不吸煙的小天使都能徹底擺脫二手煙、三手煙、n手煙吧。。。