帕金森病是一種慢性中樞神經(jīng)系統退行性疾病，主要影響運動(dòng)系統，晚期還會(huì )出現癡呆、抑郁問(wèn)題，威脅著(zhù)數百萬(wàn)人的健康。

同阿爾茨海默病一樣，帕金森病也是個(gè)藥物研發(fā)的一個(gè)大坑，目前也沒(méi)有有效的治愈手段。不過(guò)，與阿爾茨海默病這個(gè)耗費了數千億美元的天坑相比，帕金森病的藥物研發(fā)卻有峰回路轉的一天……

最近，西奈山伊坎醫學(xué)院的岳振宇教授團隊發(fā)現，一種已經(jīng)被批準的藥物腺苷基鈷銨（維生素B12，VB12）可能具有治療帕金森病的作用。他們證實(shí)，VB12能夠專(zhuān)一性地抑制在帕金森病中起著(zhù)重要作用的LRRK2激酶，保護神經(jīng)元，部分恢復期功能。

而且，VB12是一種機制全新的LRRK2抑制劑，在專(zhuān)一性、抑制效率、突破血腦屏障的能力、進(jìn)入細胞的方式以及副作用上都有不俗的優(yōu)勢。結合帕金森病患者缺乏VB12的流行病學(xué)證據，相信這次的發(fā)現將為帕金森病的治療開(kāi)辟新的道路。相關(guān)論文發(fā)表在著(zhù)名學(xué)術(shù)期刊《細胞研究》上[1]，論文的第一作者是AdamSchaffner博士。

目前，人們對帕金森病的認識還不是很透徹。帕金森病患者的一個(gè)典型特征是大腦特定區域的多巴胺能神經(jīng)元丟失，多巴胺分泌大幅減少。現有的治療方法只能減輕癥狀，卻不能阻止病情的發(fā)展[2]。

后來(lái)，人們發(fā)現一個(gè)叫LRRK2的基因突變，會(huì )使得LRRK2蛋白激酶過(guò)度活躍，引發(fā)各種脅迫，具有嚴重的神經(jīng)毒性，可能是引發(fā)帕金森病的重要原因。隨后又有研究發(fā)現，沒(méi)突變的正常LRRK2蛋白也在帕金森病的發(fā)生中起著(zhù)重要作用。因此，抑制LRRK2蛋白是目前治療帕金森病的熱門(mén)方向[3]。

由于LRRK2蛋白是一個(gè)激酶，需要ATP來(lái)發(fā)揮作用，所以當前抑制劑主流是阻止ATP與LRRK2蛋白結合。但之前的LRRK2抑制劑普遍存在一些問(wèn)題，如特異性不足、無(wú)法通過(guò)血腦屏障、有一定毒性等[4]。

面對這種局面，岳振宇教授團隊也在積極尋求解決的辦法。

他們從小鼠大腦組織中提純了LRRK2蛋白，在體外對2080種已被FDA批準的藥物，進(jìn)行高通量篩選。從這些藥物中還真找到了優(yōu)異的LRRK2抑制劑，而且還是大家很熟悉的VB12（商品名叫腺苷基鈷銨，AdoCbl）。

在人類(lèi)細胞中，VB12對LRRK2激酶的抑制同樣有效，抑制效率很高。而且，無(wú)論是突變體形式還是野生型形式的LRRK2蛋白，都會(huì )被VB12抑制。

隨后，他們還發(fā)現VB12抑制LRRK2激酶的機制，與之前的抑制劑都不一樣。VB12會(huì )直接結合到LRRK2激酶上，阻礙其與底物發(fā)生作用。并且還能改變LRRK2激酶的構象，阻止其變成二聚體，而二聚體形式被認為與激酶活性關(guān)。這個(gè)全新機制的發(fā)現，也為我們未來(lái)開(kāi)發(fā)新的抑制劑藥物，提供了更多的選擇。

當然，重點(diǎn)是要看VB12對受到突變的LRRK2激酶毒害的神經(jīng)細胞，是否具有保護作用。

研究人員分別在線(xiàn)蟲(chóng)和果蠅模型中都證實(shí)，VB12能降低LRRK2蛋白的活性，拯救多巴胺能神經(jīng)元的衰退表型。而且行為學(xué)實(shí)驗也證實(shí)，這些動(dòng)物的病癥被減緩。

隨后，他們構建了LRRK2突變的帕金森病小鼠模型，檢測VB12對哺乳動(dòng)物的治療效果。發(fā)現VB12能抑制神經(jīng)元的凋亡，并且濃度越高，效果越好。進(jìn)一步檢測還發(fā)現，VB12能挽救受損神經(jīng)元分泌多巴胺的能力。

而且，VB12對靶標蛋白的選擇很專(zhuān)一，在各個(gè)動(dòng)物中都沒(méi)有發(fā)現會(huì )引起明顯的副作用。以上結果都表明，VB12是一個(gè)非常有潛力的治療帕金森病的藥物。

不僅如此，之前就有研究發(fā)現，人體中VB12的缺乏與帕金森病息息相關(guān)。

VB12在人體中發(fā)揮著(zhù)重要的生理功能，缺乏VB12會(huì )導致多種神經(jīng)系統疾病，而帕金森病患者常出現VB12水平低的現象[5，6]。最近的一項研究還表明，低水平的VB12與帕金森病更嚴重的預后有關(guān)[7]。我們還報道過(guò)腸道微生物失調與帕金森病有關(guān)，而VB12的吸收需要腸道微生物的幫助。

VB12作為人體的必需物質(zhì)，本身就具有穿透血腦屏障的能力，而且細胞上就有VB12的跨膜轉運通道，它能無(wú)阻地進(jìn)入細胞。這些證據都表明，VB12對治療帕金森病具有巨大的潛力。

目前，由于各種各樣問(wèn)題的存在，針對LRRK2激酶的抑制劑還沒(méi)有能夠進(jìn)入臨床應用的。VB12這個(gè)優(yōu)秀LRRK2抑制劑的發(fā)現，將為帕金森病患者帶來(lái)新的希望。

當然，最終還是要看臨床試驗的結果。