骨髓增生異常綜合征（MDS）主要影響老年人，多數無(wú)法耐受異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）等強化的治療手段。MDS治療應按疾病風(fēng)險和患者風(fēng)險設定不同的治療目標。過(guò)去20年中，只有幾種藥物獲批治療MDS，然而MDS病理生理學(xué)復雜，有多個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。德國Platzbecker教授在《血液》（Blood）雜志上發(fā)文，描述了目前MDS的治療概況及新的治療方法。

MDS診斷是個(gè)體化預后與治療的第一步

MDS診斷包括強制性分子檢查，以提供重要預后和預測信息。根據國際預后評分（IPSS）分為低危MDS（低危/中危1，LR-MDS）和高危MDS（中危2/高危，HR-MDS）。IPSS修訂版（IPSS-R）將MDS分為5個(gè)危險組（低危MDS細分為極低危、低危和中危小于3.5），不同危險組進(jìn)展為急性髓系白血病(AML)的可能性及生存預后各不相同。

MDS突變的鑒定有助于診斷，但有些突變（DNMT3A、TET2）在健康老人中低頻存在，只在不明原因血細胞減少和疑似髓系腫瘤時(shí)有意義。剪接體基因突變或累及TET2、DNMT3A和ASXL1的突變對疾病進(jìn)展有高度預測作用。MDS的突變數量和類(lèi)型對預后也有影響：大部分與不良預后相關(guān)，但SF3B1突變且無(wú)過(guò)多原始細胞時(shí)結果較好。詳盡的分子診斷對IPSS中危1年輕患者很重要，攜帶至少1個(gè)不良預后突變（TP53、ASXL1、RUNX1、EZH2、ETV6）時(shí)需嚴密隨訪(fǎng)，甚至按照HR-MDS治療，如allo-HSCT。

圖1根據MDS不同階段，優(yōu)選治療手段

圖2MDS治療藥物時(shí)間表

MDS的現代標準治療

低危MDS

治療目標是改善血細胞減少，預防并發(fā)癥，減少輸血和改善生活質(zhì)量（圖1）。

圖1根據MDS不同階段，優(yōu)選治療手段

1.等待觀(guān)察

多數LR-MDS如只是血細胞輕微減少且無(wú)癥狀，宜支持治療，這也適用于預期壽命很低的其他MDS階段患者。身體狀態(tài)好的LR-MDS，如血細胞減少相關(guān)癥狀不多，亦無(wú)過(guò)多原始細胞或不良細胞遺傳學(xué)/分子改變時(shí)，只需定期隨訪(fǎng)。有高危預后特征的無(wú)癥狀LR-MDS，如攜帶ASXL1突變，需重點(diǎn)監測血細胞減少是否不斷惡化，原始細胞是否增加，細胞遺傳學(xué)/分子是否進(jìn)展。

圖2MDS治療藥物時(shí)間表

2.貧血的治療

（1）ESA治療貧血

貧血是MDS最常見(jiàn)的癥狀，定期輸注紅細胞（RBC）可致鐵過(guò)載。ESA[重組促紅細胞生成素(EPO)或達貝泊汀(DAR）]是貧血的標準治療，近期EPO-alfa在歐盟獲批，其治療反應率高于DAR。

如治療前指標顯示疾病可能對ESA有反應，則ESA應作為L(cháng)R-MDS一線(xiàn)治療，判斷指標包括內源性EPO小于500IU/L和8周內輸血少于4個(gè)單位。多數ESA治療反應發(fā)生在3個(gè)月內，持續時(shí)間15～18個(gè)月。無(wú)或失去治反應者，聯(lián)合G-CSF（1～2μg/kgs.c.）可使20%患者獲治療反應。環(huán)形鐵幼粒細胞（RS）從G-CSF治療獲益多于非環(huán)形鐵幼粒細胞。

（2）治療del（5q）MDS的貧血

ESA也是del（5q）LR-MDS一線(xiàn)選擇，出現反應的可能性很高（圖3）。但EPO過(guò)高者，預測對ESA無(wú)反應或反應短暫。需持續輸血者，可予以來(lái)那度胺治療，反應率70%，反應時(shí)間2年。MDS004研究中，約40%患者5年時(shí)發(fā)展為急性髓系白血病。

TP53突變者采用來(lái)那度胺治療較少可能獲完全細胞遺傳學(xué)緩解，發(fā)生白血病概率高于無(wú)TP53突變者。因此，del（5q）LR-MDS攜帶TP53突變者或來(lái)那度胺治療期間出現TP53突變時(shí)應視為另一類(lèi)疾病，需加強監測。GermanLEMON5研究顯示，TP53突變者總反應率和生存率更低，雖存在克隆演變，但不影響結果。另一研究表明，TP53突變等位基因負荷小于20%的MDS預后較好。除TP53外，TET2和RUNX1突變也增加del（5q）LR-MDS進(jìn)展可能。即使無(wú)疾病進(jìn)展，來(lái)那度胺治療也會(huì )失敗，應評估是否適合allo-HSCT或臨床研究，不符合時(shí)考慮低甲基化藥物（HMAs）（圖3）。

圖3低危MDS治療流程

（3）非del（5q）MDS貧血的二線(xiàn)治療

1）鐵螯合劑支持治療

許多MDS患者體內累積了過(guò)量鐵（250mg/1單位RBC），產(chǎn)生有活性的血清鐵（LPI），對MDS產(chǎn)生多種影響。TELESTO研究評估了鐵螯合劑對LR-MDS的作用，無(wú)事件生存風(fēng)險降低36.4%，總生存無(wú)顯著(zhù)差異。多數指南建議鐵蛋白（至少1000ng/ml）指導螯合治療，最常用螯合劑地拉羅司，擬行allo-HSCT者，螯合治療為強制性。

2）來(lái)那度胺

3期安慰劑對照研究評估了來(lái)那度胺治療ESA難治性非del（5q）RBC-TD的療效，27%患者的脫離紅細胞輸注(RBC-TI)超過(guò)8周，反應時(shí)間8.2個(gè)月。有研究表明，ESA耐藥的LR-MDS來(lái)那度胺和ESA聯(lián)合治療能顯著(zhù)提高反應率，但反應時(shí)間無(wú)改善。

3）免疫抑制劑

MDS的免疫異常逐漸得到認識，許多研究評估抗胸腺細胞球蛋白的療效，無(wú)論是否聯(lián)合環(huán)孢素（CsA），全血細胞均有改善，有效率16%～67%，療效預測因素包括MDS-SLD（難治性貧血，RA）不伴環(huán)形鐵粒幼細胞、骨髓增生不良、DR15HLA、小于60歲、女性、8號染色體三體和輸血依賴(lài)持時(shí)短。回顧性分析顯示，與兔ATG相比，馬ATG反應率更高，但SF3B1突變降低治療反應。

增生不良、正常核型、生長(cháng)因子一線(xiàn)治療失敗的MDS（圖3）仍推薦ATG/CsA（馬ATG首選）治療。CD52抗體alemtuzumab治療HLA-DR15表達、輸血依賴(lài)的LR-MDS治療反應率達72%，MDSC（CD33）通過(guò)TLR信號介導骨髓微環(huán)境炎癥激活固有免疫系統，近期有研究針對上述途徑進(jìn)行治療。

4）去甲基化藥物(HMA)

標準或減低劑量HMA對LR-MDS也有治療作用，但一線(xiàn)ESA失敗后其治療活性有限，法國研究中只有16.3%獲得RBC-TI，聯(lián)合ESA療效也無(wú)進(jìn)一步改善。一線(xiàn)低劑量地西他濱治療3天，RBC-TI率達32%。口服阿扎胞苷治療更方便，可長(cháng)時(shí)間低劑量持續治療，然而3期研究因毒性致使研究提前終止。

5）異基因造血干細胞移植

雖然越早移植疾病長(cháng)期結果越好，但病情較輕者標準治療療效也很好，因此不宜移植以減少治療相關(guān)死亡風(fēng)險。EBMT對246例IPSS低危/中危1MDS研究顯示，3年生存率58%，總的非復發(fā)死亡率為30%。因此，LR-MDS一線(xiàn)治療失敗后，若攜帶不良預后特征且無(wú)相應臨床研究時(shí)，應個(gè)體化考慮是否適合移植（圖3）。

6）低危MDS貧血的新治療方法

a.紅細胞成熟劑(EMA)

luspatercept和sotatercept均可中和RBC生成負調控因子。luspatercept治療LR-MDS的PACE-MDS研究顯示，63%的患者有紅系反應，38%的患者不再依賴(lài)輸血，毒性有限。除常用的反應預測因素（如輸血負荷和EPO水平）之外，環(huán)形鐵粒幼細胞或SF3B1突變亞組的治療反應更好，進(jìn)一步MEDALIST研究中，luspatercept治療ESA難治或不適合的RS-MDS或SF3B1突變LR-MDS，結果達主要終點(diǎn)，中位反應時(shí)間30周（圖2、圖3）。sotatercept與luspatercept治療LR-MDS的結果相似。

b.HIF或端粒酶調節

roxadustat是口服低氧誘導因子脯氨酸羥化酶抑制劑，通過(guò)增加內源性EPO促進(jìn)RBC生成，并通過(guò)調節鐵調素改善鐵調節，治療MDS貧血和慢性腎病。目前正在進(jìn)行LR-MDS和低RBC輸注負荷、慢性腎病患者的3期研究。

imetelstat是端粒酶抑制劑，靶向端粒短、酶活性高的細胞。端粒和端粒酶是維持正常造血的關(guān)鍵。研究表明，MDS細胞端粒明顯短于健康對照，高的端粒酶活性與疾病風(fēng)險相關(guān)。目前，RBC輸注依賴(lài)和ESA復發(fā)或難治性L(fǎng)R-MDS中，正在進(jìn)行imetelstat的2期及3期研究，37%獲得RBC-TI，包括克隆負荷的減少。

c.血小板減少的治療

約一半LR-MDS有血小板減少，嚴重減少者較少。除HMA之外，血小板輸注和TPO受體激動(dòng)劑（TPO-RA）是目前唯一合理的治療。羅米司亭研究中，36%患者有血小板反應和生存獲益，有些甚至出現三系反應。艾曲波帕治療LR-MDS的研究顯示，47%有血小板反應，10%出現外周血短暫原始細胞升高，應嚴密監測。上述2種藥物優(yōu)先用于研究及原始細胞小于5%的患者。

高危MDS

主要目標是改變疾病自然病程，控制疾病進(jìn)展，提高生存率（圖1）。治療前應評估是否適合allo-HSCT（圖3），這對后續工作有重要影響。

1.一線(xiàn)HMA

不適合強化治療的高危MDS，HMA是唯一獲批的標準治療，阿扎胞苷和地西他濱活性相似。研究顯示，與強化療在內的標準治療相比，阿扎胞苷生存獲益顯著(zhù)。HMA治療有較高的完全緩解率，對后續擬行allo-HSCT的HR-MDS有意義。HMA治療反應時(shí)間較短，尚無(wú)可預測治療反應的因素。與不良生存相關(guān)的標志包括外周原始細胞、一般狀態(tài)差、輸血負荷高和不良細胞遺傳學(xué)。HMA對所有細胞遺傳學(xué)亞組均有治療活性，不良核型的治療反應短于正常核型。總體中位反應時(shí)間約1年，少數可長(cháng)期緩解。

2.allo-HSCT：適應證和時(shí)機

MDS進(jìn)行allo-HSCT治療時(shí)相關(guān)并發(fā)癥嚴重，因此需嚴格選擇患者，明確影響allo-HSCT預后的疾病和患者因素。MDSIPSS中危2/高危患者，或IPSS-R高危/極高危、年齡最大為70～75歲、一般狀態(tài)好且無(wú)嚴重并發(fā)癥患者，均考慮allo-HSCT。

應采用HSCT合并癥指數評估移植前合并癥狀態(tài)，因其可影響移植結果；allo-HSCT最佳時(shí)機仍是挑戰；IPSS-R可預測移植后結果；染色體核型異常是復發(fā)的重要危險因素；正在評估口服阿扎胞苷allo-HSCT后維持治療的作用，還可根據MRD指導治療。

allo-HSCT前患者是否應接受HMA或化療治療？研究表明，接受過(guò)任一治療的患者，allo-HSCT后的結果相似，但誘導化療的意義仍不清楚。CPX-351與常規強化療相比，有更高的治療反應率和更好的耐受性，其應用可能會(huì )促進(jìn)強化療的復興。多數適合allo-HSCT的患者，使用HMA至少可為確定合適供者贏(yíng)得時(shí)間，但部分患者治療前4個(gè)月疾病進(jìn)展或嚴重感染，導致后續無(wú)法移植。

移植預處理的強度與死亡率相關(guān)，減低強度預處理（RIC）現已用于老年MDSallo-HSCT中，研究表明清髓方案與RIC的生存無(wú)差異。目前普遍認為，鐵過(guò)載直接影響allo-HSCT結果，allo-HSCT前LPI升高增加感染相關(guān)的無(wú)復發(fā)死亡率，降低總生存，因此移植前應進(jìn)行鐵螯合治療。

3.高危MDS治療新概念

（1）二代HMA

新一代DNA去甲基化藥物guadecitabine不被胞苷脫氨酶降解，半衰期和暴露時(shí)間長(cháng)于其活性代謝產(chǎn)物地西他濱。3期研究正在評估老年MDSHMA失敗后該藥的治療作用。另一種口服地西他濱復合制劑（ASTX727），含有胞苷脫氨酶抑制劑cedazuridine，目前正在評估其一線(xiàn)治療作用。

（2）HMA新的聯(lián)合治療

研究并未顯示阿扎胞苷與來(lái)那度胺、伏立諾他或艾曲波帕聯(lián)合治療優(yōu)于單藥阿扎胞苷。另有研究采用阿扎胞苷聯(lián)合HDAC抑制劑pracinostat治療MDS，NEDD8激活酶抑制劑pevonedisat聯(lián)合阿扎胞苷治療白血病，IDH1或IDH2抑制劑單藥治療復發(fā)IDH突變AML或MDS，venetoclax聯(lián)合阿扎胞苷治療HR-MDS，HMA與不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療。

（3）靶向TP53

HR-MDS和TP53突變患者，即使進(jìn)行allo-HSCT治療，結果也很差。10天地西他濱治療對TP53突變AML和MDS有效，可暫時(shí)清除突變細胞，目前并無(wú)優(yōu)先推薦某種HMA。APR-246對突變TP53轉錄活性有調整作用，與HMA聯(lián)合治療前景誘人。抑制對TP53表達有抑制作用的蛋白質(zhì)，重新激活非突變TP53介導的作用，如ALRN-6924。

（4）HMA失敗患者的選擇

HMA失敗后的治療結果很差，中位生存小于6個(gè)月，allo-HSCT仍是唯一潛在可治愈方法（圖4），轉換成其他HMA，小部分有短暫治療反應。如擬行allo-HSCT，可考慮強化療，但只有30%～40%可獲緩解且持時(shí)較短。CPX-351是脂質(zhì)體阿糖胞苷和柔紅霉素復合物，可能適合HR-MDS進(jìn)展的AML。多激酶抑制劑rigosertib可能對早期HMA失敗患者（9個(gè)月內）有更大的治療作用，相關(guān)研究正在進(jìn)行。

其他治療方法包括靶向分子治療，如IDH或FLT3抑制劑（圖4）。MDS中最常見(jiàn)的突變影響剪接，口服剪接體調節劑H3B-8800正在評估中。目前免疫治療研究激增，為治療提供更多希望。