俗話(huà)說(shuō)“心肝寶貝”，肝臟對于人體的重要性不言而喻。而這么重要的一個(gè)肝臟，卻常常成為腫瘤轉移的目標。

為什么受傷的總是肝？這里面自然有人體解剖結構方面的原因，不過(guò)肝臟本身的組織特性也絕對難辭其咎。

近日，賓夕法尼亞大學(xué)的JaeLee和GregoryBeatty等研究發(fā)現，胰腺癌細胞在早期，就會(huì )脅迫周?chē)M織分泌IL-6，改造肝臟微環(huán)境，增加其中髓系細胞數量，并引起細胞外基質(zhì)沉積，便于癌細胞轉移。相關(guān)研究發(fā)表在Nature上[1]。

腫瘤轉移，尤其是肝轉移這樣的遠處臟器轉移，一直是腫瘤造成死亡的重要原因[2]。而不同種類(lèi)的腫瘤也有著(zhù)不同的轉移模式，像乳腺癌，就經(jīng)常轉移到骨、肺、肝和腦，而肺腺癌則偏愛(ài)腦、骨、腎上腺和肝。

在各種轉移瘤中，肝和肺可以說(shuō)是最常躺槍的兩個(gè)器官了。它們倆，一個(gè)經(jīng)右心接受全身的靜脈血和淋巴，一個(gè)經(jīng)門(mén)靜脈接受消化道的血，都是進(jìn)入血液循環(huán)的腫瘤細胞所要經(jīng)過(guò)的第一個(gè)毛細血管網(wǎng)。這也就誕生了腫瘤轉移的血流動(dòng)力學(xué)假

不過(guò)血流動(dòng)力學(xué)假說(shuō)并不能解決所有的問(wèn)題，比如StephenPaget在對735例乳腺癌患者的尸檢中，發(fā)現其中32.8%的患者有肝轉移，卻只有2.3%的患者有脾轉移[4]，血流動(dòng)力學(xué)假說(shuō)完全解釋不了為何脾轉移如此之少。為此，Paget提出了種子-土壤假說(shuō)。

種子-土壤假說(shuō)把轉移的癌細胞比作種子，而把靶器官中的各種細胞、基質(zhì)比作土壤，只有合適的種子遇到了合適的土壤，才能生根發(fā)芽，長(cháng)成腫瘤轉移灶[5]。

在各種腫瘤中，胰腺癌最偏愛(ài)肝臟，85%的胰腺癌會(huì )轉移到肝臟，74%只轉移到肝[6]。肝臟緣何如此受胰腺癌偏愛(ài)，JaeLee和GregoryBeatty等展開(kāi)了研究。

研究人員使用KRAS和TRP53突變的自發(fā)性胰腺癌小鼠，對比了16周齡以上，已長(cháng)出胰腺癌的小鼠，和8~10周齡，還處于癌前病變階段的小鼠的肝組織，發(fā)現那些已經(jīng)長(cháng)成胰腺癌的小鼠肝臟中，髓系細胞的數量增加了，還出現了細胞外基質(zhì)纖連蛋白和I型膠原的表達沉積增加。

髓系細胞增加和細胞外基質(zhì)的沉積可都是胰腺癌為轉移所做的準備[7]。接下來(lái)，研究人員又把帶標記胰腺癌細胞注入了這兩組小鼠體內。那些本就有胰腺癌的小鼠肝臟中，帶熒光的腫瘤負擔足足是對照組的3倍，數量更多，體積更大，長(cháng)得還更快。

通過(guò)對肝細胞mRNA的測序，研究人員在兩組小鼠中找出了275個(gè)存在表達差異的蛋白，其中差異最大的要數IL-6–JAK–STAT3相關(guān)的蛋白了。進(jìn)一步對STAT3激活情況的分析表明，本就有胰腺癌的小鼠中，80~90%的肝細胞中的STAT3都被磷酸化激活了，而對照組只有2%。

到底是什么激活了這些STAT3？研究人員把目光轉向了它上游的IL-6。研究人員發(fā)現，在敲除了IL-6的小鼠中，胰腺的原發(fā)瘤沒(méi)有受到影響，不過(guò)肝臟中，STAT3的激活減弱了，髓系細胞趨化因子血清淀粉樣蛋白（SAA）的表達下降了，髓系細胞和細胞外基質(zhì)的積累也都減少了，更重要的是，肝臟對轉移瘤的接受能力下降了。而封鎖住IL-6的受體也產(chǎn)生了相似的效果。

進(jìn)一步研究發(fā)現，這些改造肝臟微環(huán)境的IL-6并不是胰腺癌細胞產(chǎn)生的，當然也不是肝細胞產(chǎn)生的，而是胰腺癌細胞脅迫周?chē)５乃拗骷毎a(chǎn)生的。

為了進(jìn)一步確定肝細胞中STAT3在促進(jìn)肝轉移中的作用，研究人員特異性敲除了小鼠肝細胞中的STAT3。敲除STAT3同樣沒(méi)有影響胰腺的原發(fā)瘤，卻降低了肝臟接受腫瘤轉移的能力，阻止了肝臟SAA的生產(chǎn)。而敲除SAA也同樣在不影響原發(fā)瘤的情況下，減少了肝臟中的轉移瘤。

而在人類(lèi)胰腺癌患者中，研究人員調查發(fā)現，血液中的SAA水平與小鼠一樣，也增加了，而且高水平的SAA與預后不良相關(guān)。在7位胰腺癌肝轉移患者中的5人里，研究人員也確實(shí)發(fā)現了肝細胞中SAA和STAT3的過(guò)表達。

此外，在非小細胞肺癌肝轉移患者和結腸癌患者中，研究人員也分別發(fā)現了循環(huán)SAA水平的增加和肝細胞中SAA過(guò)表達。或許胰腺癌這一改造肝臟微環(huán)境，促進(jìn)轉移的機制，在其它腫瘤中也存在。

或許在將來(lái)，我們可以通過(guò)靶向肝細胞中的IL-6–JAK–STAT3通路，來(lái)阻止腫瘤肝轉移這一癌癥死亡的主要原因。