從開(kāi)刀到化療，從民間偏方到進(jìn)口“神藥”，人們談癌色變，癌癥患者及其家人煎熬難耐。時(shí)下，癌癥靶向治療藥物備受推崇，這些藥物的工作原理是什么？如何減輕或修復導致癌癥的基因組損傷？

近日，武漢大學(xué)基礎醫學(xué)院李楓教授團隊和中國科學(xué)院北京基因組所呂雪梅研究員合作，在腫瘤學(xué)研究領(lǐng)域的國際權威雜志《癌癥研究》上在線(xiàn)發(fā)表論文稱(chēng)，他們發(fā)現組蛋白去甲基化酶（KDM4B）在腫瘤細胞中扮演重要角色，或為癌癥治療找到一個(gè)全新靶點(diǎn)。

一類(lèi)隨機“跳躍”的重復序列

什么原因會(huì )造成基因組受損或突變，進(jìn)而誘導癌癥發(fā)生？

研究表明，人的基因組中存在一類(lèi)可以“跳躍”的重復序列，在漫長(cháng)的歷史演變中擴增或者改變位置。這種序列稱(chēng)為轉座子，其中有一類(lèi)RNA轉座子，又稱(chēng)為逆轉錄轉座子，以RNA為媒介進(jìn)行轉座，其復制方式通常被形容為“復制—粘貼”模式，即首先通過(guò)轉錄合成RNA中間體，再以該RNA為模板逆轉錄合成DNA并整合入基因組其他位置。

轉座子于基因組而言，是一把雙刃劍。“跳躍”在基因組的進(jìn)化中起到了重要作用，而隨機無(wú)序的“跳躍”會(huì )破壞基因組，造成不穩定性，進(jìn)一步損傷基因組，導致基因突變。

通俗來(lái)說(shuō)，這種“跳躍”好比在道路上開(kāi)車(chē)，在恰當時(shí)間、合適位置進(jìn)行正確超車(chē)，既可提高通行效率也有益于道路暢通。若在道路中隨意穿行、強行超車(chē)、別車(chē)，就會(huì )造成道路擁堵，甚至交通癱瘓，此時(shí)，就得尋求外力幫助。逆轉錄轉座子就是基因組中的“搗亂”分子，它們越活躍，基因組損傷越大。

抑制KDM4B，減輕基因組損傷

近年研究表明，逆轉錄轉座子在腫瘤組織中拷貝數增加，而且更活躍，但其調控機制和生物學(xué)功能還不是很清楚。LINE－1就是其中一種，它在基因組中含量較大，平時(shí)是沉默狀態(tài)，但在腫瘤細胞中卻顯得比較活躍。

在武漢大學(xué)博士生向瑩為第一作者、李楓教授和呂雪梅研究員為共同通訊作者的論文中，課題組發(fā)現KDM4B是LINE－1的轉錄調控因子，并驅動(dòng)功能活躍的LINE－1在基因組中跳躍，引起DNA損傷以及基因組的不穩定，從而可能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。研究還首次揭示了KDM4B對逆轉錄轉座子的調控，并與基因組不穩定聯(lián)系起來(lái)，從全新角度解釋了KDM4B在腫瘤細胞中高表達的致病分子機理。

KDM4B能催化“H3賴(lài)氨酸9三甲基化（H3K9me3）”這一組蛋白的去甲基化反應，在乳腺癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌和前列腺癌中均有高表達，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中所扮演重要角色。李楓課題組系統性分析了H3K9me3在全基因組元件中的分布，結果顯示很大部分富集在LINE－1元件，而受KDM4B調控的H3K9me3主要分布在功能活躍的LINE－1上。

進(jìn)一步研究發(fā)現，過(guò)度表達KDM4B后的H3K9me3去甲基化，會(huì )導致LINE－1拷貝數、轉座活性和DNA損傷程度增加，而使用KDM4B抑制劑，能減輕LINE－1介導的DNA損傷。

鹵水點(diǎn)豆腐，一物降一物。KDM4B通過(guò)激活LINE－1促進(jìn)DNA損傷，反過(guò)來(lái)抑制KDM4B也可減少LINE－1介導的DNA損傷。

李楓表示，他們團隊的研究目標就是不斷找尋癌癥治療的靶點(diǎn)，一個(gè)一個(gè)去攻克，而對KDM4B的功能抑制，就是又一個(gè)全新靶點(diǎn)。

李楓介紹，世界范圍內，癌癥治療的靶點(diǎn)已找到不少，靶向治療藥物也成為研究熱點(diǎn)。目前，在不開(kāi)刀、不化療情況下，已有通過(guò)靶向治療讓人體腫瘤細胞逐步減少甚至檢測不到的案例。

下一步，他們將開(kāi)展KDM4B抑制劑的動(dòng)物試驗、小鼠癌癥模型驗證，驗證其作為靶標在腫瘤治療中的可行性和安全性，為人體臨床研究做準備。