——十月是什么顏色的？

——是粉紅色的。

為什么這么說(shuō)？因為，每年的10月是“國際乳腺癌防治月”，而它的標志——粉紅絲帶當然也要刷足存在感，所以，對于時(shí)刻關(guān)心大家健康的奇點(diǎn)糕來(lái)說(shuō)，十月的顏色就是粉紅絲帶的顏色。

乳腺癌的治療隨著(zhù)時(shí)代在逐漸進(jìn)步，從無(wú)差別攻擊的化療到精準轟炸的靶向治療，背后是許多科研人員不懈的努力。

縱觀(guān)乳腺癌的靶向治療史，有一位科學(xué)家可以說(shuō)是做出了“極其了不起”的貢獻，他就是發(fā)現了人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）基因的RobertA.Weinberg教授，這個(gè)發(fā)現也成為了改變乳腺癌治療史的發(fā)現之一。

人表皮生長(cháng)因子受體是一個(gè)小家族，有4位成員——HER1、HER2、HER3和HER4。作為跨膜蛋白，它們可以在細胞表面與生長(cháng)因子結合，進(jìn)行信號傳導，調節細胞的生長(cháng)、分裂和修復。

1979年，Weinberg教授實(shí)驗室的一名博士后研究員從大鼠的神經(jīng)系統腫瘤中提取DNA，注射到正常的小鼠細胞中，這些小鼠細胞也發(fā)生了癌變，同時(shí)他發(fā)現，一些癌變的細胞會(huì )引起小鼠的免疫反應。免疫反應因何而來(lái)？這位研究員發(fā)現，原來(lái)，是癌變細胞表面存在由大鼠的基因表達的一種特殊蛋白。因為這個(gè)基因來(lái)自于大鼠的神經(jīng)系統腫瘤細胞，因此Weinberg教授將它命名為neu[1]。

后來(lái)，科學(xué)家發(fā)現，neu和早先發(fā)現的病毒ERBB2基因的結構相似，是ERBB2在哺乳動(dòng)物中的“版本”，因此，neu又有了別名ErbB-2。而ERBB2在人類(lèi)中編碼的蛋白又和人表皮生長(cháng)因子受體結構相似，所以，neu又有了第三個(gè)名字——HER2[2]。

在發(fā)現了neu之后，Weinberg教授并沒(méi)有太在意它，當時(shí)，他的團隊在努力攻堅RAS基因的克隆。這給了其他人一個(gè)機會(huì )，沒(méi)過(guò)兩年，就有幾個(gè)不同團隊的研究人員成功克隆出了HER2，測出了完整的序列，并確定了它位于17號染色體上[3,4,5]。

1987年，這也是乳腺癌治療史上里程碑式的一年，加州大學(xué)洛杉磯分校的DennisSlamon博士聯(lián)手德克薩斯州立大學(xué)圣安東尼奧分校的BillMcGuire博士以及幾名基因泰克的科學(xué)家共同發(fā)現，有大約20%-30%的乳腺癌存在HER2基因的擴增或過(guò)表達[6]，這意味著(zhù)，這部分乳腺癌患者的每個(gè)癌細胞上有高達200萬(wàn)個(gè)HER2，是正常標準的100倍！過(guò)多HER2的存在導致了細胞增殖的失控和腫瘤的發(fā)展，這部分患者也因此具有更低的生存率和更快的復發(fā)[6]。

基于這些發(fā)現，HER2毫無(wú)疑問(wèn)的成為了乳腺癌的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。

前面我們說(shuō)過(guò)，HER2還有三個(gè)兄弟姐妹，作為同家族的成員，它們與乳腺癌有沒(méi)有關(guān)系呢？如果有的話(huà)，那是不是多一個(gè)靶點(diǎn)就多一分希望呢？

事實(shí)并不如此。在另外三個(gè)中，HER1和HER4的突變或擴增已經(jīng)被證明與癌癥有關(guān)，但是，它們兩個(gè)都不足以成為理想的乳腺癌藥物靶點(diǎn)。首先說(shuō)一下HER4，它在多種癌癥中存在，但是研究得并不深入，對乳腺癌治療和預后的影響也不是十分明確，而且，HER4突變僅在1-2%的東亞癌癥患者中存在[7]。

然后再來(lái)看HER1，其實(shí)相比HER1，它還有另一個(gè)更為大家熟悉的名字——EGFR，是非小細胞肺癌和膠質(zhì)母細胞瘤的重要靶點(diǎn)，在這兩種癌癥中的突變率很高，然而在乳腺癌中，僅有不到5%[7]。另外，從作用機制上來(lái)說(shuō)，HER1基因擴增一方面會(huì )導致原發(fā)灶腫瘤的生長(cháng)和轉移，另一方面又會(huì )抑制轉移灶腫瘤的生長(cháng)，誘導細胞凋亡[8]，堪稱(chēng)“左右互搏”的癌癥界代言人。毫無(wú)疑問(wèn)，這種機制上的不確定性對乳腺癌治療的安全性和有效性都會(huì )產(chǎn)生影響。

這一點(diǎn)在過(guò)去靶向HER1（EGFR）治療的臨床試驗中也得到了印證。根據統計，在2005年到2016年間，有10項使用EGFR抑制劑治療乳腺癌的臨床試驗陸續開(kāi)展，包括4種不同的EGFR抑制劑藥物[9]。在這10項試驗中，有9項涉及局部晚期或轉移性乳腺癌，研究人員給患者單獨使用EGFR抑制劑或是與化療聯(lián)用。然而，要么有超過(guò)98%的患者對藥物沒(méi)有響應，要么患者的無(wú)進(jìn)展生存期與化療相比并不能得到延長(cháng)，總之，這9項試驗無(wú)一例外的失敗了。

唯一顯示有部分患者有獲益的是一項針對II-III期的可進(jìn)行手術(shù)治療的三陰性乳腺癌試驗，60名患者接受了EGFR抑制劑帕尼單抗聯(lián)合化療的新輔助治療，有一半左右達到了病理完全緩解（pCR）的標準。然而，這唯一一項有獲益的試驗卻恰恰與HER2無(wú)關(guān)。

而且，在失敗的9項試驗中，有一項因為使用EGFR抑制劑與單獨化療相比無(wú)法提高患者生存率而被提前叫停。另一項試驗則專(zhuān)門(mén)指出，EGFR抑制劑聯(lián)合化療比單獨化療具有更高的毒性，和前面那位的命運一樣，這個(gè)試驗也提前中止了。

所以總體來(lái)看，盡管基礎研究表明，HER1的擴增會(huì )促進(jìn)乳腺腫瘤的發(fā)展和轉移，降低患者的存活率，但在實(shí)際的臨床應用中，靶向HER1并不能帶來(lái)比化療更強的治療效果，甚至還可能會(huì )增加額外的不良影響。

這樣來(lái)看，還是得把希望寄托在HER2上，只要阻斷HER2與生長(cháng)因子的結合，那么瘋狂的癌細胞的末日也就不遠了。幸運的是，HER2沒(méi)有讓我們失望。

在20世紀80年代末，HER2作為治療靶點(diǎn)被確認后，科學(xué)家們開(kāi)始尋求阻斷HER2的方法，首先被想到的當然就是單克隆抗體（下文簡(jiǎn)稱(chēng)單抗），它們可以“代替”生長(cháng)因子與HER2結合，阻止調節細胞生長(cháng)增殖的信號的傳遞。

奔著(zhù)這個(gè)目標，來(lái)自基因泰克的一組研究人員開(kāi)始了他們的研究。其實(shí)，在更早的時(shí)候，他們就有了這樣的想法了，然而，當時(shí)研究的難度在于，他們構建出的小鼠單抗在小鼠中表現優(yōu)異，但卻無(wú)法在人體內起到好的治療效果。因為鼠源抗體的高免疫原性會(huì )刺激人體的免疫系統，將它們殺滅，還可能引起過(guò)敏反應[10]。

為了解決這個(gè)問(wèn)題，研究人員將鼠源單抗改造成了人源化單抗[11]，將鼠源抗體的成分控制在了10%以下，大大削弱了單抗的免疫原性。

單抗上的可變區負責與癌細胞表面的HER2結合，而恒定區則負責引發(fā)大部分免疫反應，人源化單抗只保留鼠源抗體可變區直接與抗原接觸的6段肽鏈（互補決定區，CDR）

雖然在基礎研究中獲得了成功，但是當時(shí)HER2才被確認為治療靶點(diǎn)沒(méi)幾年，大分子單抗的構建技術(shù)也不是非常成熟，而且從實(shí)驗室到藥物真正上市，還要經(jīng)過(guò)大規模的臨床試驗，這些都需要巨大的投入。對于小型生物技術(shù)創(chuàng )業(yè)公司基因泰克來(lái)說(shuō)，在這樣一個(gè)未知領(lǐng)域投入大量的資源顯然是高風(fēng)險，甚至是不合理的。

所以，公司決定，暫時(shí)擱置這個(gè)項目。然而沒(méi)過(guò)多久，峰回路轉的劇情就來(lái)了，一方面，參與單抗研發(fā)的科學(xué)家們一直沒(méi)有放棄自己的研究，當初確定了HER2可以作為乳腺癌治療靶點(diǎn)的DennisSlamon博士也經(jīng)常在公司里出沒(méi)，還會(huì )在大廳里攔下別人談?wù)勊麄兊难芯繑祿嵌嗝吹牧钊擞∠笊羁獭Ａ硪环矫妫∏苫蛱┛艘幻笨偛玫哪赣H被檢查出了乳腺癌，對于患者對新療法出現的渴望，他可以說(shuō)是感同身受，因此，他也成為了抗HER2治療項目的支持者之一[12]。

在多方努力下，第一次臨床試驗在15名HER2陽(yáng)性乳腺癌女性中開(kāi)展，這項試驗的成功讓很多本來(lái)已經(jīng)無(wú)藥可用的轉移性乳腺癌患者看到了希望。短短4年后，參與臨床試驗的患者已經(jīng)增加到了900人[13]。1998年時(shí)，這項大型III期臨床試驗結果公布，單抗與化療藥物的聯(lián)用確實(shí)減緩了患者的腫瘤進(jìn)展，延長(cháng)了患者的生存期[14]。

這款單抗就是大名鼎鼎的曲妥珠單抗。

同年，FDA批準了曲妥珠單抗上市，用來(lái)治療HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌，這也是第二款獲批上市的新型生物抗癌藥物[13]。隨著(zhù)更多臨床試驗的開(kāi)展，曲妥珠單抗的療效也獲得了更多認可，被美國臨床腫瘤協(xié)會(huì )（ASCO）、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò )（NCCN）和中國抗癌協(xié)會(huì )（CACA）等權威機構寫(xiě)入了乳腺癌臨床診療指南中。直到現在，對于HER2陽(yáng)性患者，曲妥珠單抗仍是一線(xiàn)推薦藥物。

曲妥珠單抗出現前（1986-1992，A）和曲妥珠單抗獲批上市后（2004-2008，B）不同類(lèi)型乳腺癌患者確診后復發(fā)風(fēng)險隨時(shí)間的變化（黃色和灰色均為HER2陽(yáng)性患者）

在曲妥珠單抗問(wèn)世前后，許多研究人員開(kāi)始投身于它的抗癌機制的研究，目前，已經(jīng)被發(fā)現的機制包括：抑制癌細胞生長(cháng)信號的傳遞，使癌細胞在細胞周期G1期發(fā)生停滯，減少細胞增殖；抑制腫瘤血管表皮生長(cháng)因子，減少腫瘤血管的生成；抑制PI3K-AkT信號通路，抑制細胞的癌變，減少腫瘤的生長(cháng)和遷移；激活腫瘤抑制因子CDKN1B以及誘導抗體依賴(lài)的細胞毒性效應等。

從1998年到2018年，曲妥珠單抗已經(jīng)走過(guò)了20年，幾天前，現任蓋茨基金會(huì )CEO，曾在基因泰克工作，負責曲妥珠單抗研發(fā)的SueDesmond-Hellmann博士發(fā)文紀念。她表示，無(wú)論是20年前，還是現在，她都為自己參與了曲妥珠單抗的研發(fā)而感到非常驕傲，她想如果將來(lái)有一天自己不在了，她愿意將這個(gè)成就刻在墓碑上[15]。

盡管曲妥珠單抗給了HER2陽(yáng)性乳腺癌患者巨大的希望和更多的選擇，但是仍有一部分患者對藥物沒(méi)有響應，或是在治療一段時(shí)間后對藥物產(chǎn)生了耐藥性。

為了解決這些問(wèn)題，新的靶向藥物的研究也沒(méi)有停下腳步。在曲妥珠單抗上市十多年后，2012年，同樣靶向HER2的帕妥珠單抗也獲批上市了[16]。它與曲妥珠單抗作用的亞結構域不同（見(jiàn)下圖Biv），它所結合的CR1區域是二聚化形成的關(guān)鍵區域，結合后阻止HER2與其他受體（如HER3）形成異源二聚體，從而抑制了HER2的信號傳遞。

與這兩位一心盯緊HER2的單抗不同，還有一類(lèi)同時(shí)靶向2個(gè)或3個(gè)HER的小分子藥物——酪氨酸激酶抑制劑（TKI），比如前不久剛剛在我國上市的，同時(shí)作用于HER1、HER2和HER4三個(gè)靶點(diǎn)的吡咯替尼。除了靶點(diǎn)更多之外，TKI藥物區別于曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的另一點(diǎn)是結合位置的不同。

兩個(gè)單抗的靶點(diǎn)都在細胞外，而TKI作用于細胞內的酪氨酸激酶區，阻斷下游信號通路，對靶點(diǎn)產(chǎn)生抑制。

這是不是意味著(zhù)吡咯替尼的作用機制比單抗要強大呢？其實(shí)不然。首先，我們在前面提到過(guò)，多靶點(diǎn)≠多獲益，TKI類(lèi)藥物的一個(gè)很常見(jiàn)的副作用——腹瀉正是由于它靶向HER1導致的，因為胃腸粘膜細胞上存在HER1的高表達，維持腸道內的氯離子處于低水平狀態(tài)，而TKI的使用會(huì )使氯離子水平異常升高，電解質(zhì)吸收受損，導致腹瀉[17]。這一點(diǎn)在吡咯替尼的臨床試驗中也有所體現，患者腹瀉的發(fā)生率高達97%，三級及以上的占到15%[18]。

另外，HER1促進(jìn)細胞增殖這一基礎功能也會(huì )受到影響，腸粘膜上皮細胞生長(cháng)減緩，無(wú)法補充凋亡的細胞，長(cháng)此以往，造成腸粘膜萎縮[17]，削弱腸道屏障，這對于患者之后的生活會(huì )造成很不好的影響。

而且，吡咯替尼的獲批是基于一項128名患者的II期臨床試驗，與常用的TKI藥物拉帕尼替相比有更高的客觀(guān)緩解率和更長(cháng)的無(wú)進(jìn)展生存期[18]。目前，吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和化療作為HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療的III期臨床試驗正在進(jìn)行中[19]，對照組為安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和化療，吡咯替尼是否能在曲妥珠單抗的基礎上讓患者有更多的獲益還是個(gè)未知數。

雖然我們都知道，乳腺癌是女性中最常見(jiàn)的侵襲性癌癥，但其實(shí)，乳腺癌的生存率能夠達到80%-90%，與其他大部分癌癥相比都要高出不少。所以，醫生和患者要根據自身情況和不同藥物的特點(diǎn)進(jìn)行溝通，只有選擇合適的治療藥物并且積極配合，才能更好地戰勝乳腺癌。