普納替尼（Ponatinib）是阿瑞雅德(Ariad)開(kāi)發(fā)的三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），商品名為Iclusig。其經(jīng)過(guò)一期和二期臨床試驗，于2012年12月14日被美國食品藥品管理局(FDA)特許經(jīng)過(guò)快速審批上市銷(xiāo)售，用于治療對酪氨酸激酶抑制藥耐藥或不能耐受的慢性期、加速期或急變期慢性粒細胞白血病（CML）及費城染色體陽(yáng)性（Ph+）的急性淋巴細胞白血病(ALL)。

盡管第一代、二代TKIs改善了CML及Ph+ALL患者的臨床結局，但耐藥仍發(fā)生在一些BCR-ABL突變患者中，尤其是T315I突變。在第三代TKIs普納替尼獲批之前，市場(chǎng)上沒(méi)有TKIs能克服這些BCR-ABL突變患者耐藥、難治或不耐受的情況。普納替尼的注冊二期臨床研究中，共收入449例CML或Ph+急淋患者（其中慢性期CML病人267例）。療效分析顯示，在慢性期CML患者中，主要細胞遺傳學(xué)總反應率為56%（其中無(wú)T315I和有T315I突變的患者反應率分別是51%和70%），主要分子學(xué)總反應率34%（其中無(wú)T315I和有T315I突變的患者反應率分別是27%和56%）。在加速期CML、急變期CML和Ph+急淋患者中，普納替尼取得的主要血液學(xué)反應率分別為55%、31%和41%。因此，普納替尼是一種強有效的口服TKIs，對于難治性的CML患者，尤其有T315I突變的患者來(lái)說(shuō)，該藥成為非常重要的臨床選擇。

但距離普納替尼加速審批還不到1年的時(shí)間（2013年10月31日），FDA宣布鑒于普納替尼“危及生命的血栓和血管重度狹窄”風(fēng)險，要求生產(chǎn)商AriadPharmaceuticals停止其銷(xiāo)售和推廣，這也是首個(gè)被撤市的小分子激酶抑制劑類(lèi)抗腫瘤藥。2013年12月20日，由于普納替尼為T(mén)315I基因突變型慢性粒細胞白血病患者的唯一選擇，故FDA在對其進(jìn)行了風(fēng)險效益評估，限制了適應證、添加了黑框警示與治療相關(guān)的動(dòng)脈血栓形成和肝臟毒性風(fēng)險，在安全監控下再次批準其上市。

據FDA官方網(wǎng)站報道其開(kāi)展的一項調查顯示，自普納替尼獲批以來(lái)，血栓和血管狹窄事件不斷增加。在一項中位隨訪(fǎng)時(shí)間為1.3年的Ⅱ期臨床試驗以及一項中位隨訪(fǎng)時(shí)間為2.7年的Ⅰ期臨床試驗中，分別約有24%和48%的患者出現了嚴重不良血管事件，包括致命性和危及生命的心肌梗死、卒中、肢體血流中斷致組織壞死，以及“肢體、心臟和大腦血管重度狹窄需要行緊急手術(shù)以恢復血流”。無(wú)論是伴或不伴心血管危險因素的患者都出現了這類(lèi)事件。試驗中，67%的患者經(jīng)普納替尼治療后出現了高血壓；8%出現了心衰，包括致死性病例。而在2012年12月批準該藥時(shí)，只有14%的患者出現血栓和血管狹窄事件。FDA建議，對治療沒(méi)有應答的患者應立即停藥，與醫生討論其他治療方案。如果患者對治療有應答，并且“醫生判定治療的潛在效益大于其風(fēng)險”。

2013年7月1日歐盟批準其用于與美國相同的適應證。2013年11月初，歐洲藥品管理局（EMA）稱(chēng)其對普納替尼所致動(dòng)脈血栓情況進(jìn)行了評估，發(fā)現它的副作用，如血管閉塞性事件（血凝塊阻塞動(dòng)脈或靜脈）發(fā)生率高于歐盟在2013年7月給予其上市授權時(shí)觀(guān)察到的情況。EMA藥物警戒性風(fēng)險評估委員會(huì )（PRAC）稱(chēng)，患者和醫師可根據批準用途繼續使用，但是要“更加小心謹慎”，并要密切監測血栓栓塞（靜脈和動(dòng)脈血液凝塊形成）和血管閉塞的發(fā)生。PRAC建議，更新普納替尼的產(chǎn)品信息，包括要加強心血管風(fēng)險的警示，并在使用本品治療前就要做好優(yōu)化心血管治療的指導。除產(chǎn)品信息修改外，PRAC還強調需對該藥的利益–風(fēng)險狀況作深入討論。

歐盟人用藥委員會(huì )（CHMP）于2013年11月18～21日的會(huì )議上討論了PRAC的建議，并形成“普納替尼不應用于有心臟病或中風(fēng)病患者中，除非潛在效益大于風(fēng)險，而且即使使用，也必須在開(kāi)始用藥前積極控制住心血管風(fēng)險因素”的用藥風(fēng)險控制建議，同時(shí)建議患者治療期間應該控制好高血壓，應密切監測患者血管閉塞或血管栓塞的發(fā)生。

普納替尼在日本人群完成的1項一/二期臨床研究結果表明：中位治14.9個(gè)月時(shí)，累積動(dòng)脈栓塞事件發(fā)生率已達到14%(5/35)，發(fā)生風(fēng)險和歐美人群治療第一年時(shí)候血管栓塞發(fā)生率非常接近。同時(shí)，三級以上的高血壓和血小板降低發(fā)生率高達37%和57%。盡管日本于2016年9月9日批準普納替尼用于治療耐藥或不耐受的慢性粒細胞白血病（CML）及費城染色體陽(yáng)性的急性淋巴細胞白血病(ALL)。但要求企業(yè)制定并實(shí)施上市后的藥品風(fēng)險管理計劃。

鑒于普納替尼的不良事件的高發(fā)率，及美國、歐盟、日本對其臨床使用的安全警示，同時(shí)基于中國人種的特異性，后期普納替尼若進(jìn)入中國市場(chǎng)，應用于中國患者進(jìn)行充分的人群臨床評價(jià)研究，以評估中國患者使者普納替尼的受益-風(fēng)險關(guān)系，確保中國患者的用藥安全。