日本衛材公司與默克公司于當地時(shí)間2018年8月16日發(fā)布消息稱(chēng)，FDA日前批準了此兩家公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的激酶抑制劑類(lèi)抗腫瘤藥物樂(lè )伐替尼（Lenvatinib，商品名Lenvima，藥用其甲磺酸鹽膠囊劑）用于不可手術(shù)摘除的肝細胞癌的一線(xiàn)治療，從而使樂(lè )伐替尼成為FDA近十年來(lái)批準的首個(gè)用于治療這一適應證的藥物。

肝細胞癌，簡(jiǎn)稱(chēng)HCC。是最常見(jiàn)的原發(fā)性肝癌。根據中華人民共和國衛生部2017年頒布的《原發(fā)性肝癌診療規范（2017版）》，原發(fā)性肝癌是我國目前第4位的常見(jiàn)惡性腫瘤及第3位的腫瘤致死病因，嚴重威脅我國人民的生命和健康。原發(fā)性肝癌主要包括肝細胞癌（HCC）、肝內膽管癌（ICC）和HCC-ICC混合型3種不同的病理類(lèi)型，三者在發(fā)病機制、生物學(xué)行為、組織學(xué)形態(tài)、治療方法及預后等方面差異較大，其中HCC占到89%~90%。

HBV感染是全球范圍內確診HCC病例的主要病因，其中以亞洲人群最為明顯，而HCV、酒精性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）則是西方社會(huì )人群中HCC的主要病因、雖然HCC在原發(fā)性肝癌中占據很大的比例，但在2018年8月以前，獲FDA批準用于HCC一線(xiàn)治療的藥物只有索拉非尼（Sorafenib，商品名Nexavar，藥用其甲苯磺酸鹽的片劑），而且索拉非尼在有效性與安全性方面均存在有諸多不盡如人意之處，因此HCC的預后面臨著(zhù)嚴峻的挑戰。本文對索拉非尼與樂(lè )伐替尼在HCC治療中的應用情況進(jìn)行了簡(jiǎn)述，而且介紹了正處于臨床試驗階段的代表性HCC藥物。

一線(xiàn)治療

（1）索拉非尼

索拉非尼是拜耳公司開(kāi)發(fā)的一種阻斷Raf激酶、血管內皮生長(cháng)因子受體（VEGFR）與血小板衍生化生長(cháng)因子受體（PDGFR）的多重酪氨酸激酶抑制劑。FDA于2007年批準索拉非尼用于HCC的一線(xiàn)治療，作為其批準依據的SHARP臨床試驗共納入了602名肝功能有所保留的受試者，并在隨機分組后分別采用索拉非尼400mgQD與安慰劑治療。結果顯示，與安慰劑相比，索拉非尼僅能帶來(lái)中位的生存效益，兩者的整體生存時(shí)間（OS）中位值分別為10.7個(gè)月與7.9個(gè)月（索拉非尼vs安慰劑，HR?=?0.69；95%CI0.55–0.87；p?<?0.001）。索拉非尼的緩解率極低，僅有7名患者（2%）實(shí)現部分緩解。據報道，索拉非尼HCV導致的HCC患者的效益高于其對其他病因所致HCC患者的效益。SHARP試驗的探索性分析結果顯示，HCV所致HCC患者亞組中，索拉非尼的OS中位組約是安慰劑的兩倍（14.0個(gè)月vs7.4個(gè)月），相比之下，HBV陽(yáng)性患者亞組與酒精相關(guān)性HCC患者亞組內索拉非尼與安慰劑相比的優(yōu)勢則不那么明顯，兩個(gè)亞組內的OS中位值分別是9.7個(gè)月vs6.1個(gè)月與10.3個(gè)月vs8.3個(gè)月。索拉非尼會(huì )升高腹瀉、減重、手-足皮膚反應與低磷血癥的發(fā)病風(fēng)險。SHARP試驗中的大部分受試者均為Child-PughA級患者；對于Child-PughB級肝癌患者而言，大部分醫師均會(huì )調整其給藥劑量；但對于Child-PughB級肝癌患者而言，則出于安全性考慮而不對其采用索拉非尼治療。雖然索拉非尼在安全性與有效性上仍然存在有諸多不足，但仍然是近十年內唯一的用于晚期HCC全身治療的藥物，因此迫切需要改善HCC患者的治療與護理水平。

根據FDA的橙皮書(shū)信息，索拉非尼在中國的化合物專(zhuān)利（CN00802685.8）有效期截至2020年1月，而其甲苯磺酸鹽的晶型專(zhuān)利（CN200580040775.0）的有效期截至2025年9月。

根據拜耳公司的年報信息，2017年索拉非尼的銷(xiāo)售額為8.34億歐元，同比下降4.1%。拜耳公司將索拉非尼銷(xiāo)售額的降低歸因于需求降低與價(jià)格壓力增加。此外，Mylan制藥已經(jīng)于2017年針對索拉非尼在美國的專(zhuān)利提出了專(zhuān)利挑戰，并提出了ANDA申請。

根據中國醫藥工業(yè)信息中心PDB藥物綜合數據庫，重點(diǎn)城市樣本醫院內索拉非尼的用藥金額如下圖所示。

樣本醫院內索拉非尼用藥金額

（2）樂(lè )伐替尼

樂(lè )伐替尼是由衛材公司開(kāi)發(fā)的新型酪氨酸激酶抑制劑，其作用靶點(diǎn)包括VEGFR1~3、成纖維細胞生長(cháng)因子受體（FGFR1~4）、PDGFRα與RET。FDA先于2015年2月批準樂(lè )伐替尼用于治療局部復發(fā)性或轉移性、進(jìn)展性、放射性碘難治性的分化型甲狀腺癌，而后又于2016年5月批準其與依維莫司聯(lián)合，用于治療先前接受過(guò)抗血管生成療法的晚期腎細胞癌患者。

FDA此次批準樂(lè )伐替尼擴大適應證的決定，系以REFLECT臨床試驗（304號研究）的數據為基礎，該項臨床試驗以先前未接受治療的且不可手術(shù)的肝細胞癌患者為對象，結果證實(shí)樂(lè )伐替尼用藥患者的總生存時(shí)間（OS）非劣于索拉非尼，而前者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）與客觀(guān)緩解率（ORR）則統計學(xué)顯著(zhù)性地優(yōu)于索拉非尼，從而達到了臨床終點(diǎn)。

具體的，REFLECT試驗的結果顯示，樂(lè )伐替尼組與索拉非尼組的OS分別為13.6個(gè)月與12.3個(gè)月（HR=0.92；95%CI：0.79~1.06），到達了非劣性的臨床終點(diǎn)。該項臨床試驗的次級終點(diǎn)指標結果如下表所示。

REFLECT試驗中，樂(lè )伐替尼組觀(guān)察到的最常見(jiàn)的不良反應（≥20%）包括高血壓、疲勞、腹瀉、食欲降低、掌跖紅感覺(jué)障礙綜合征、蛋白尿、發(fā)聲障礙、關(guān)節痛/肌痛、高血壓、體重降低、出血事件、甲狀腺功能低下與惡心；最常見(jiàn)的嚴重不良反應（≥2%）包括肝腦病（5%）、腹水（3%）與食欲降低（2%）。索拉非尼組最常見(jiàn)的不良反應（≥20%）的不良反應包括掌跖紅感覺(jué)障礙綜合征、腹瀉、疲勞、高血壓、腹痛、食欲降低、皮膚、體重降低與關(guān)節痛/肌痛；最常見(jiàn)的不良反應（≥2%）包括腹水（2%）與腹痛（2%）。

另?yè)吠干绲南ⅲl材公司于當地時(shí)間8月18日將樂(lè )伐替尼的價(jià)格定為1.7萬(wàn)美元/月，而此前的定價(jià)為1.36萬(wàn)美元/月（8mg、10mg與14mg）與1.47萬(wàn)美元/月（18mg、20mg與24mg）。路透社還表示，樂(lè )伐替尼有望于2022年實(shí)現34.6億美元的銷(xiāo)售額。

樂(lè )伐替尼在中國已經(jīng)進(jìn)入上市申請階段（JXHS1700042），且被納入優(yōu)先審評，有望于獲準上市。

樂(lè )伐替尼在中國申請的化合物專(zhuān)利（CN01819710.8）已授權，將于2021年10月屆滿(mǎn)，但其甲磺酸鹽晶型專(zhuān)利（CN200480036184.1）的有效期截至2024年12月。

（3）其他療法

數項研究評價(jià)了多種其他藥物單獨用藥（如貝伐珠單抗、舒尼替尼與brivanib）或聯(lián)合索拉非尼（多柔比星、厄洛替尼）在HCC一線(xiàn)治療中的有效性與安全性，但不幸的是，所有藥物對患者生存情況的改善效果均不及索拉非尼單獨用藥的效果。其中，一項單組Ⅱ期臨床試驗結果顯示，抗VEGF的單克隆抗體貝伐珠單抗以5mg/kg或10mg/kg的劑量每?jì)芍芙o藥一次，其客觀(guān)緩解率（ORR）與無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）分別為13%與6.9個(gè)月；一項Ⅲ期、隨機化、安慰劑對照的雙盲臨床試驗結果顯示，在索拉非尼的基礎上添加厄洛替尼治療，并不能改善HCC患者的生存情況，具體的，厄洛替尼聯(lián)合索拉非尼與單用索拉非尼的OS中位值分別為9.5個(gè)月與8.5個(gè)月（HR=0.929；P=0.408）；一項納入了1073名先前未接受過(guò)治療的晚期HCC患者的Ⅲ期臨床試驗結果表明，舒尼替尼組的生存情況劣于索拉非尼組（7.9個(gè)月vs10.2個(gè)月），而且會(huì )顯著(zhù)加劇不良反應。化療在晚期HCC治療中的效益尚不明了，其中多柔比星是最常用的化療藥物之一，其緩解率在20%左右。然而，Ⅲ期的CALGB卻未能證實(shí)多柔比星聯(lián)合索拉非尼的效果優(yōu)于單用索拉非尼的效果，再者的OS中位值分別為10.5個(gè)月與9個(gè)月。

二線(xiàn)治療

（1）靶向治療

長(cháng)期以來(lái)，索拉非尼是晚期HCC治療的唯一藥物，但一旦患者病情出現進(jìn)展，或對索拉非尼出現不耐受性，醫師則往往拿不出標準的治療方案。化療雖然在HCC二線(xiàn)治療中的作用尚不明了，但仍然是醫師不得不嘗試的治療方案之一，這種情況一直到FDA批準瑞戈非尼與納武單抗用于接受索拉非尼后病情進(jìn)展的患者的二線(xiàn)療法時(shí)，才有所改觀(guān)。一項Ⅲ期隨機化的CELESTIAL試驗證實(shí)了Cabozantinib的整體生存效益，REACH-2試驗證實(shí)了Ramucirumab對伴有甲胎蛋白水平升高的HCC患者的整體生存效益。

①瑞戈非尼

瑞戈非尼是由拜耳公司開(kāi)發(fā)的一種血管源性VEGF1~3、瘤原性與基質(zhì)受體酪氨酸激酶抑制劑，最早于2012年9月獲FDA批準用于轉移性結腸癌的二線(xiàn)治療。2017年4月，FDA以Ⅲ期、隨機化、雙盲與安慰劑對照的RESORCE試驗為依據，批準瑞戈非尼用于HCC的二線(xiàn)治療。RESORCE納入的患者均對索拉非尼有良好的耐受性（停藥前28天采用≥400mg/d的劑量至少治療20天），而且肝功能均為Child-PughA級。共有573名患者接受了隨機化分組與治療，其中，瑞戈非尼組的OS值顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組（10.6個(gè)月vs7.8個(gè)月；HR=0.63；95%CI：0.50~0.79；P<0.0001）。瑞戈非尼組最常見(jiàn)的3級或4級不良反應，包括高血壓、手-足皮膚反應、疲勞與腹瀉。由于該項研究?jì)H納入了采用索拉非尼治療時(shí)病情出現進(jìn)展，而且對索拉非尼的耐受性也有要求，因此，瑞戈非尼用于對索拉非尼不耐受的患者時(shí)是否有效尚無(wú)定論。此外，該項試驗還表明，如果在對不良反應予以有效控制的同時(shí)，按順序采用多激酶抑制劑進(jìn)行治療，將有助于延長(cháng)患者的生存時(shí)間。

瑞戈非尼在中國申請的化合物專(zhuān)利CN200480021091.1已獲授權，其有效期截至2024年7月；瑞戈非尼以一水合物供藥用，其晶型的中國專(zhuān)利CN200780037680.2也已獲授權，有效期截止2027年9月。

根據拜耳公司的年報信息，2017年瑞戈非尼的銷(xiāo)售額為3.15億美元，同比增長(cháng)14.5%。由于瑞戈非尼于2017年4月才獲準用于HCC的二線(xiàn)治療，因此其銷(xiāo)售額主要由結腸癌與胃腸道間質(zhì)瘤所貢獻。

②Cabozantinib

Cabozantinib是由Exelixis公司開(kāi)發(fā)的一種MET、VEGFR與AXL抑制劑，已獲FDA批準的適應證包括甲狀腺髓樣癌、腎細胞癌。

CELESTIAL試驗則以安慰劑為對照，評價(jià)了該藥對先前接受過(guò)治療的晚期HCC患者的有效性與安全性，而與RESORCE試驗不同的是，CELESTIAL并不要求受試者對索拉非尼耐受。共有707名患者接受了隨機化分組與治療，Cabozantinib組與安慰劑組的OS中位值分別為10.2個(gè)月與8.0個(gè)月（HR=0.76；95%CI：0.63~0.92；P=0.0049），兩組的PFS中位值分別為5.2個(gè)月與1.9個(gè)月（HR=0.44；95%CI：0.36~0.52；P<0.0001），Cabozantinib的這兩個(gè)指標均顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組。Cabozantinibvs安慰劑組最常見(jiàn)的不良反應包括：手-足皮膚反應（17%vs0%）、高血壓（16%vs2%）、天冬氨酸轉氨酶水平上升（12%vs7%）、疲勞（10%vs4%）與腹瀉（10%vs2%）。由于其改善OS與PFS的效果顯著(zhù)，Cabozantinib有望獲FDA批準用于HCC的二線(xiàn)治療。

FDA橙皮書(shū)中收錄的Cabozantinib化合物專(zhuān)利US7579473未進(jìn)入中國；Cabozantinib藥用其S-蘋(píng)果酸鹽，但橙皮書(shū)中未收錄晶型專(zhuān)利，而包含其S-蘋(píng)果酸鹽的組合物的中國專(zhuān)利原案申請CN201180044602.1尚在審查階段。

根據Exelixis的年報信息，2017年Cabozantinib的全球銷(xiāo)售額為3.49億美元，同比增長(cháng)158%。

③Ramucirumab

Ramucirumab是一種與VEGFR-2受體結合并阻斷后者活化的單克隆抗體。起初一項納入42名先前未接受過(guò)全身治療的Ⅱ期臨床試驗中，Ramucirumab的ORR與OS中值分別為10%與12個(gè)月，提示該藥可產(chǎn)生中度的治療活性。一項名為REACH的Ⅲ期臨床試驗比較了Ramucirumab與安慰劑對先前采用過(guò)索拉非尼治療的晚期HCC患者的有效性與安全性，兩者的OS中位值分別為9.2個(gè)月與7.6個(gè)月，Ramucirumab與安慰劑相比并無(wú)顯著(zhù)的優(yōu)勢。但隨后的亞組分析結果顯示，Ramucirumab對確診時(shí)甲胎蛋白>400ng/mL的患者的效益優(yōu)于安慰劑。隨后的REACH-2試驗則納入了292名基線(xiàn)甲胎蛋白升高且采用索拉非尼治療后病情進(jìn)展或對索拉非尼不耐受的HCC患者，該試驗顯示，與安慰劑相比，Ramucirumab可顯著(zhù)改善患者的OS（8.5個(gè)月vs7.3個(gè)，P=0.01999）、PFS（2.8個(gè)月vs1.6個(gè)月，P<0.0001）與疾病控制率（59.9%vs38.9%，P=0.0006）。Ramucirumab組最常見(jiàn)的不良反應包括高血壓與低鈉血癥。

④依維莫司

依維莫司是哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶分子（mTOR）抑制劑，mTOR是細胞生長(cháng)與血管生成重要的調控因素，而這一通路在HCC患者中的表達率為40%~50%。一項以采用索拉非尼治療后病情進(jìn)展或對索拉非尼不耐受的HCC患者為對象的大規模Ⅲ期臨床試驗顯示，依維莫司與安慰劑的OS分別為7.6個(gè)月與7.3個(gè)月。

⑤阿西替尼

阿西替尼是一種以VEGFRs為靶點(diǎn)的第二代酪氨酸激酶抑制劑。一項納入了202名采用索拉非尼治療后病情進(jìn)展或對索拉非尼不耐受的晚期HCC患者對阿西替尼與最佳支持性護理方法進(jìn)行了比較，兩者的OS中位值分別為12.7個(gè)月與9.7個(gè)月，其差異無(wú)統計學(xué)顯著(zhù)性。

⑥Brivanib

Brivanib是以FGFR與VEGFR受體酪氨酸激酶為靶點(diǎn)的選擇性雙重抑制劑，其中FGF蛋白參與HCC的腫瘤生長(cháng)與血管生成。Ⅲ期的BRISK-PS試驗以先前采用索拉非尼治療但病情進(jìn)展或對索拉非尼不耐受的晚期HCC患者為對象，評價(jià)了Brivanib與安慰劑了生存效益。結果表明，再者的OS中位值分別為9.4個(gè)月與8.2個(gè)月（HR?=?0.89；95%CI：0.69~1.15；p?=?0.3307），其差異無(wú)統計學(xué)顯著(zhù)性。

（2）免疫療法

在去過(guò)的數年內，免疫療法給腫瘤的治療帶來(lái)了巨大的變化，就HCC領(lǐng)域而言，科研人員正在對包括腫瘤抗原療法、免疫關(guān)卡（immunecheckpoint）抑制劑與過(guò)繼性細胞治療（ACT）在內的多種免疫療法進(jìn)行研究，而且已有多個(gè)免疫關(guān)卡抑制劑獲FDA批準用于治療多種惡性腫瘤。

①免疫關(guān)卡抑制劑

HCC臨床試驗涉及的免疫關(guān)卡抑制劑包括納武單抗、Pembrolizumab與Tremelimumab等。

一項納入262名Child-PughA級硬化的HCC患者的Ⅰ/Ⅱ期多隊列臨床試驗（checkmate040）對免疫關(guān)卡抑制劑納武單抗進(jìn)行了研究，其受試者同時(shí)包括了先前未接受過(guò)治療與先前采用索拉非尼治療但病情進(jìn)展的受試者。該項試驗的劑量爬坡期確證了3mg/kg劑量下的安全性，因此，在隨后的試驗中，納武單抗即以3mg/kg的劑量每?jì)芍芙o藥一次，而無(wú)論患者之前是否接受過(guò)治療，納武單抗的ORR均在15%~20%之間。69%的應答者在3個(gè)月內實(shí)現緩解。該項試驗還顯示，實(shí)現18個(gè)月OS的受試者在先前未接受過(guò)索拉非尼治療與先前接受過(guò)索拉非尼治療的受試者中所占比例分別為57%與44%，而且是否出現緩解與HCC病因或腫瘤細胞程序性死亡-配體1（PD-L1）的表達情況無(wú)關(guān)。該項試驗中納武單抗的不良反應特征與先前其他試驗的情況相似，主要是轉氨酶水平與膽紅素水平上升，另有5%的患者因為出現免疫介導的肝炎而需要全身的糖皮質(zhì)激素治療。目前，一項Ⅲ期臨床試驗NCT02576509正在比較納武單抗與索拉非尼用于晚期HCC一線(xiàn)治療的有效性與安全性。

一項納入105名受試者的單組、開(kāi)放標簽的Ⅱ期KEYNOTE-244研究評價(jià)了另一種關(guān)卡抑制劑Pembrolizumab的有效性與安全性，其ORR值為16.3%（95%CI為9.8~24.9%），一名患者完全緩解。中位PFS為4.8個(gè)月，但未到達中位OS值。實(shí)現6個(gè)月PFS與OS患者所占比例分別為43.1%與77.9%

Tremelimumab也是一種關(guān)卡抑制劑，同時(shí)還是一種抗細胞毒性T-淋巴細胞相關(guān)性蛋白4（CTLA-4）抗體。一項先導性的臨床試驗（NCT01008358）以伴有HCV感染的HCC患者為對象，對Tremelimumab進(jìn)行了考察，其疾病控制率為76.4%，疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為6.5個(gè)月。

②PD-L1抑制劑

Atezolizumab是一種PD-L1抑制劑，一項Ⅰb期試驗以先前未接受過(guò)治療的不可手術(shù)的或轉移性HCC患者為對象，對Atezolizumab與貝伐珠單抗的聯(lián)合用藥進(jìn)行了考察。患者每3周用Atezolizumab1200mg與貝伐珠單抗15mg/kg注射一次，直至病情出現進(jìn)展，或出現不可接受的毒性反應。中位隨訪(fǎng)時(shí)間10.3個(gè)月后，23名可評價(jià)患者的ORR為65%。最常見(jiàn)的治療相關(guān)性3~4級不良反應是高血壓。FDA對這一聯(lián)合療法用于晚期或轉移性HCC一線(xiàn)治療的適應證認定為突破性療法。一項Ⅲ期IMbrave150（NCT03434379）正在比較atezolizumab/貝伐珠單抗與索拉非尼一線(xiàn)治療局部晚期或轉移性HCC患者的安全性與有效性。

③CAR-T

嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）屬于一種ACT免疫療法，其在難治性血液系統惡性腫瘤的治療中已經(jīng)取得了巨大的成功，其中最令人矚目的是CAR-T在治療B細胞急性淋巴性白血病中的應用。腫瘤細胞表面許多表達異常的蛋白/抗原均可用作基因工程T細胞靶向腫瘤細胞的標記物。若CAR-T療法的適用領(lǐng)域擴展至實(shí)體腫瘤，則能極大地改觀(guān)實(shí)體腫瘤的治療現狀，但也面臨前諸多挑戰，其中，如何精確識別靶點(diǎn)抗原并設計具有高選擇性的CARs則是CAR-T療法臨床應用的關(guān)鍵環(huán)節。多項研究正在考察CAR-T療法在HCC與其他實(shí)體腫瘤的治療中的應用前景，甲胎蛋白（AFP）則是能使CAR-T療法治療HCC的特異性靶點(diǎn)抗原。AFP是一種分泌型糖蛋白，其通常會(huì )在包括兒科肝母細胞瘤與HCC在內的內胚源性腫瘤中均有過(guò)度表達的現象，據報道還會(huì )促進(jìn)細胞增殖并抑制細胞凋亡，從而說(shuō)明其在腫瘤進(jìn)展中扮演著(zhù)一定的角色。其他可能與HCC有關(guān)的腫瘤相關(guān)性抗原（TAA）包括CEA、MUC1、MAGE-A1、NY-ESO-1、上皮細胞粘附分子（EPCAM）與熱休克蛋白70（HSP70）。雖然CART-T療法的應用前景良好，但也面臨著(zhù)諸多的障礙。其中，CAR-T細胞在腫瘤位點(diǎn)的定位與穿透不充分，以及具有免疫抑制作用的腫瘤微環(huán)境導致CAR-T療法的有效性偏低，此外，由于缺乏腫瘤特異性抗原，CAR-T療法會(huì )引起一系列的靶點(diǎn)外或腫瘤外嚴重不良反應。潛在的嚴重的細胞因子釋放綜合征（CRS）是與CAR-T相關(guān)的一種重大毒性反應。CAR-T的特異性可通過(guò)雙特異性的串聯(lián)CAR-T予以增強，而其在實(shí)體腫瘤中的定位與浸潤效果可通過(guò)表達趨化因子受體2（CCR2）型等功能性趨勢化因子受體而得以增強。此外，采用糖皮質(zhì)激素與tocilizumab等單克隆抗體則有助于CRS的治療。