甲狀腺功能亢進(jìn)可以與甲狀腺癌并存，并且發(fā)生率也不一定低。

既往觀(guān)點(diǎn)

一般來(lái)說(shuō)，甲狀腺具有高功能性的熱結節通常為良性，惡性程度很低，而通常我們也認為甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)伴發(fā)的普通結節是甲狀腺癌的機會(huì )同樣也不大，因此不常進(jìn)行穿刺活檢病理學(xué)檢查。

體外細胞實(shí)驗證實(shí)，促甲狀腺激素（thyroid-stimulatinghormone,TSH）可以顯著(zhù)刺激甲狀腺細胞的增殖和生長(cháng)，繼而能夠促進(jìn)甲狀腺癌的發(fā)生和發(fā)展；同時(shí)大量基于人群的橫斷面研究結果也認為高水平的TSH是預測甲狀腺結節是否惡變的重要標志物[2]。而原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，TSH水平由于負反饋機制顯著(zhù)降低，甚至可以低于0.001mIU/L，因此學(xué)術(shù)界先前認為缺少了TSH的刺激作用，甲狀腺功能亢進(jìn)會(huì )對甲狀腺癌具有一定的拮抗作用，故較少并發(fā)甲狀腺癌。

最新認識

目前越來(lái)越多的臨床研究發(fā)現，甲狀腺功能亢進(jìn)可以與甲狀腺癌并存，并且發(fā)生率也不一定低；而最近發(fā)表在JCEM雜志上來(lái)自丹麥的一項全國性、前瞻性的大型隊列研究[3]結果則顯示，甲狀腺功能亢進(jìn)與甲狀腺癌的發(fā)病風(fēng)險呈顯著(zhù)正相關(guān)。

綜合既往文獻的研究結果發(fā)現，甲狀腺功能亢進(jìn)患者行甲狀腺切除后的結節中約3.1%為甲狀腺癌，患者絕大部分為女性（78%），平均年齡為47歲，結節平均大小為4.13*1.68cm。

甲狀腺功能結果顯示，76.5%的患者T3升高，51.9%的患者T4升高，13%的患者為亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)。

組織病理學(xué)診斷結果顯示，57.1%為甲狀腺乳頭狀癌(PTC)，其中18.2%為濾泡變異型PTC；濾泡狀甲狀腺癌(FTC)占36.4%，Hurthle細胞癌占7.8%。

因此，甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)的甲狀腺癌惡性程度較低。與甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)結節為良性的患者相比，結節為惡性的患者更年輕，且女性占比更大。此外，甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)結節為FTC和Hurthle細胞癌的發(fā)生率比甲狀腺功能正常時(shí)的結節更高。

來(lái)看個(gè)典型病例

患者是一位29歲的女教師，因“體檢發(fā)現左側甲狀腺結節”初診。

當地醫院內分泌科醫生檢查，患者無(wú)甲狀腺毒性癥狀。甲狀腺功能結果顯示，TSH在正常參考值范圍。

甲狀腺超聲結果顯示，左下葉結節最大徑線(xiàn)為2.4cm，等回聲。甲狀腺顯像結果顯示，左側甲狀腺存在一個(gè)功能亢進(jìn)的熱結節。

1年后隨訪(fǎng)，甲狀腺超聲結果顯示，甲狀腺結節最大徑線(xiàn)為2.5cm，大小無(wú)顯著(zhù)變化。但患者開(kāi)始出現震顫、焦慮、失眠和月經(jīng)過(guò)多的臨床癥狀。

患者否認甲狀腺結節局部壓迫性癥狀、輻射暴露史及甲狀腺惡性腫瘤家族史。

體格檢查：

體重106kg，身高1.7m，BMI36.7kg/m2，血壓117/73mmHg，心率79次/分。

甲狀腺檢查：甲狀腺無(wú)明顯腫大，左下葉可觸及一結節，大小約1.5cm、實(shí)性、質(zhì)地較韌，可隨吞咽移動(dòng)。頸部淋巴結無(wú)腫大。

患者有輕微手顫，肌力、腱反射等正常。

實(shí)驗室檢查：

甲狀腺功能及抗體結果（括號內為正常參考范圍）：TSH0.005mcIU/mL↓(0.4-4.5mcIU/mL)，FT41.1ng/dL(0.9-1.8ng/dL)，FT33.5pg/mL(2.3-4.2pg/mL)。

甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體0.4IU/mL(<9IU/mL)，甲狀腺球蛋白抗體<20IU/mL(<20IU/mL)和甲狀腺刺激免疫球蛋白<1.0(<1.0)。

病理學(xué)及基因學(xué)檢查：

基于上述檢查結果，考慮采用甲狀腺側切除術(shù)治療。手術(shù)切除甲狀腺標本的病理組織學(xué)檢查結果顯示，病灶為單一結節、邊界清晰、包膜完整，大小為2.5*2.5*2.2cm，無(wú)淋巴結、血管浸潤或甲狀腺外轉移。局部有腫瘤突破纖維囊，以及淋巴細胞性甲狀腺炎的背景，考慮診斷為微侵襲性濾泡狀甲狀腺癌。

患者手術(shù)切除標本的BRAF和KRAS突變基因檢測均為陰性。

治療及隨訪(fǎng)：

因此，基于病理學(xué)診斷及基因學(xué)檢測的結果，手術(shù)選擇甲狀腺側切除術(shù)是足夠的，且不需要放射性碘清灶治療。在6個(gè)月的隨訪(fǎng)中，患者使用低劑量左旋甲狀腺素替代治療，無(wú)癌癥復發(fā)的證據。

另外一項發(fā)表在Endocrine雜志上來(lái)自土耳其的研究[4]分析了甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)結節為惡性在超聲影像學(xué)上的危險因素，結果顯示，徑線(xiàn)縱橫比≥1和微鈣化是結節為惡性最顯著(zhù)的表征，相對于良性結節的比值比OR值分別為5.930(95%CI:1.531~22.971,P=0.007)和5.172(95%CI:1.495~17.886,P=0.007)。并且研究發(fā)現，Graves病與多結節性毒性甲狀腺腫合并甲狀腺癌兩組之間的結節特征無(wú)顯著(zhù)差異。

甲狀腺功能亢進(jìn)伴發(fā)結節良惡性的超聲征象比較

通常甲狀腺實(shí)性結節可疑惡性最為有意義的超聲征象，包括：

①微小鈣化、砂礫樣鈣化；

②縱橫比≥1；

③邊界、邊緣模糊或不規則，有微小分葉和毛刺等；

④形態(tài)不規則；

⑤低回聲或極低回聲；

⑥硬度大（高彈性值）。

可能的機制

對于甲狀腺功能亢進(jìn)，如典型的Graves病增加甲狀腺癌發(fā)病風(fēng)險可能的解釋為，Graves病時(shí)異常升高的致病因子甲狀腺刺激性抗體（TRAb）本身具有類(lèi)TSH作用，可以促進(jìn)甲狀腺細胞的增殖和生長(cháng)，臨床研究發(fā)現TRAb也是Graves病患者繼發(fā)甲狀腺癌時(shí)侵襲性強弱的標志物之一[5,7]。

甲狀腺功能亢進(jìn)也會(huì )引起性激素/性激素結合蛋白水平的變化，如雌二醇的升高會(huì )對甲狀腺癌的發(fā)生具有直接的促進(jìn)作用[7]。如果甲狀腺功能亢進(jìn)患者長(cháng)期、大量服用抗甲狀腺藥物且不規律監測甲狀腺功能時(shí)，可能在一段時(shí)間內造成甲狀腺功能減退狀態(tài)，使得TSH水平明顯升高，也有刺激甲狀腺細胞惡變的可能。另外，體外細胞實(shí)驗研究的結果也顯示，過(guò)多的甲狀腺素本身其實(shí)也具有刺激甲狀腺癌細胞增殖的作用，并可以抑制癌細胞的凋亡過(guò)程，促進(jìn)癌細胞的存活[8]。

總結

對于甲狀腺功能亢進(jìn)患者伴發(fā)結節時(shí)，即使是熱結節，也應留意隨訪(fǎng)，關(guān)注使用抗甲狀腺藥物后、患者的甲狀腺功能變化前后結節的動(dòng)態(tài)變化，特別是在超聲檢查上存在可疑惡性的征象時(shí)。