中科院生物物理所張宏課題組最近在權(quán)威期刊Autophagy上發(fā)表了題為“TheautophagygeneWdr45/Wipi4regulateslearningandmemoryfunctionandaxonalhomeostasis”的研究論文，報(bào)告了他們?cè)赪dr45/Wipi4基因在認(rèn)知和神經(jīng)退行性改變中所起作用的工作。

　　研究人員前期工作通過線蟲遺傳篩選發(fā)現(xiàn)epg-6基因是一個(gè)重要的多細(xì)胞生物特有的自噬基因，這一基因在哺乳動(dòng)物中對(duì)應(yīng)的同源基因?yàn)閃DR45/WIPI4基因。WDR45基因編碼一個(gè)含有WD40重復(fù)序列的PtdIn(3)P結(jié)合蛋白。人類遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)WDR45的基因突變可以引起一種神經(jīng)退行性疾病——BPAN（beta-螺旋蛋白相關(guān)的神經(jīng)退行性疾?。?，這種疾病是NBIA（伴隨鐵聚積的神經(jīng)退行性疾?。┑囊环N亞型。

　　為了研究WDR45基因在哺乳動(dòng)物中的功能，張宏課題組構(gòu)建了神經(jīng)系統(tǒng)特異性敲除Wdr45基因的小鼠（Nes-Wdr45fl/Y小鼠）。Wdr45基因敲除小鼠會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性降低，并且學(xué)習(xí)記憶功能嚴(yán)重受損。組織病理和免疫組化研究發(fā)現(xiàn)Wdr45基因敲除小鼠腦內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重軸突水腫，并伴有大量嗜酸性小體聚積。還發(fā)現(xiàn)Wdr45基因敲除小鼠的自噬通路受到抑制，在神經(jīng)元和水腫的軸突中自噬底物SQSTM1和ubiquitin明顯累積。通過研究發(fā)現(xiàn)，Nes-Wdr45fl/Y小鼠出現(xiàn)部分與BPAN患者類似的表型，包括認(rèn)知障礙和軸突穩(wěn)態(tài)失衡。因此該項(xiàng)研究有助于進(jìn)一步了解BPAN的發(fā)病機(jī)制，同時(shí)也有助于深入研究自噬在維持軸突穩(wěn)態(tài)中的作用。