克羅恩病（Crohn'sdisease，CD）是一種反復復發(fā)的非特異性腸道炎性疾病，確切的發(fā)病機制并不清楚，目前的研究認為其發(fā)病是環(huán)境、免疫、腸道微生態(tài)和基因共同作用的結果。CD是北美和歐洲的常見(jiàn)病，但是近年來(lái)我國的發(fā)病率不斷增加，已位于亞洲第二位。CD除了具有典型的腸道表現外，亦伴有關(guān)節、皮膚、眼、口腔黏膜等腸外損害及發(fā)熱、消瘦等全身表現。而越來(lái)越多的研究發(fā)現CD患者存在維生素D缺乏。

　　維生素D是調節鈣、磷代謝的重要內分泌激素，直接影響鈣、磷在骨的沉積和重吸收；CD患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生較為普遍。體內維生素D的含量與日照程度相關(guān)，緯度越高的地區人群中維生素D的含量越低，而CD的發(fā)病率隨著(zhù)緯度的升高而增加。近來(lái)的研究發(fā)現維生素D對于CD患者的作用還表現在免疫調節方面，而且維生素D的缺乏與CD的嚴重程度、病變分型等都有關(guān)系，給患者補充維生素D能夠降低患者的CD疾病活動(dòng)指數（CDAI），減少手術(shù)、復發(fā)風(fēng)險。以上不禁使人猜想維生素D是否參與CD發(fā)病，在發(fā)病中起著(zhù)怎樣的作用？

　　一、維生素D的合成與生理功能

　　人類(lèi)通過(guò)內源性和外源性?xún)煞N途徑獲得維生素D。皮膚中7-脫氫膽固醇（7-DHC）在日光中紫外線(xiàn)照射下經(jīng)光合作用轉變?yōu)槟懝腔迹磧仍葱跃S生素D3，為人類(lèi)維生素D的主要來(lái)源。外源性維生素D從食物中獲得，如富含脂肪的魚(yú)類(lèi)、牛奶、橙汁、蛋黃等。這兩種方式獲得的維生素D在人體均無(wú)生物學(xué)活性，需要經(jīng)過(guò)兩次羥化作用才能發(fā)揮生物學(xué)效應：首先經(jīng)肝細胞微粒體和線(xiàn)粒體中的25-羥化酶作用生成25-羥膽骨化醇[25-(0H)D3]，25-(OH)D3生物學(xué)活性低，再經(jīng)腎近端小管上皮細胞線(xiàn)粒體內的lα-羥化酶作用才能轉變?yōu)橛猩飳W(xué)活性高的1,25-二羥膽骨化醇[1,25-(OH)2D3]，發(fā)揮作用。維生素D結合蛋白（DBP）攜帶維生素D及所有維生素D代謝產(chǎn)物到達各種靶器官，是維生素D系統運行的關(guān)鍵分子。

　　l,25-(OH)2D3通過(guò)結合細胞內的維生素D受體（VDR）發(fā)揮作用，VDR作為轉錄因子與其下游的維生素D反應元件（VDREs）結合，繼而促進(jìn)或抑制相關(guān)基因的表達。VDR廣泛表達于人體組織，這些組織細胞中亦表達有促進(jìn)25-(OH)D3轉變?yōu)閘,25-(OH)2D3的酶。腸道細胞和免疫細胞都表達有VDR，尤其是樹(shù)突狀細胞和活化的T淋巴細胞，而這些細胞在CD的發(fā)病中起重要作用。

　　25-(OH)D3是維生素D在人體血液循環(huán)的主要形式，也是臨床評估個(gè)體維生素D營(yíng)養狀況的檢測指標。正常人體維生素D的水平大于75nmol/L（30ng/ml），世界衛生組織定義血清25-(OH)D3水平低于50nmol/L為維生素D缺乏（deficiency），小于25nmol/L為嚴重缺乏（severedeficiency），小于75mmol/L為不足（insufficiency/suboptimal）。

　　二、CD患者維生素D缺乏

　　CD患者維生素D缺乏很常見(jiàn)，不同的研究所報道的發(fā)病率不同（18%～70%）。Suibhne等的研究納入了81例居住在愛(ài)爾蘭的CD患者，發(fā)現63%患者存在維生素D缺乏。Ulitsky等的研究納入了403例長(cháng)期在美國威斯康星炎癥性腸病（IBD）中心隨訪(fǎng)的CD患者，發(fā)現約49.8%患者存在維生素D缺乏，其中10.9%嚴重缺乏。deBruyn等進(jìn)行的一項病例對照研究納入了101例CD患者，發(fā)現僅有19%患者維生素D水平在正常范圍，其中54%存在維生素D缺乏，平均維生素D水平為51.6nmol/L。而Jφrgensen等的研究則發(fā)現維生素D的水平與CDAI呈負相關(guān)，其中中度活動(dòng)的CD患者平均維生素D水平為21nmol/L，屬?lài)乐厝狈Γp度活動(dòng)的患者平均維生素D水平為49nmol/L，也屬于維生素D缺乏的范疇。還有其他研究也在CD和潰瘍性結腸炎患者中發(fā)現了維生素D缺乏的普遍現象。

　　但值得注意的是有些研究發(fā)現同地區的正常人也存在維生素D的不足，CD患者尤其是活動(dòng)期CD患者維生素D缺乏的程度與相應的正常人或者其他慢性病患者相比是否存在差異仍需進(jìn)一步探索。

　　三、維生素D缺乏在CD發(fā)病中的作用

　　美國一項包含有72719名護士的前瞻性隊列研究探討了維生素D水平與CD發(fā)病的關(guān)系，該研究從1986年開(kāi)始每?jì)赡晔占淮螀⑴c者的健康信息，截止到2008年總共有122名參與者被診斷為CD。分析發(fā)現維生素D水平每升高1ng/ml，CD的發(fā)病風(fēng)險降低6%；與維生素D水平位于下四分位數以下的參與者相比，維生素D水平位于上四分位數以上的參與者的CD發(fā)病風(fēng)險顯著(zhù)降低，即維生素D水平與CD的發(fā)病密切相關(guān)。以下擬從環(huán)境、免疫、基因三個(gè)方面闡述維生素D與CD的關(guān)系。

　　1.維生素D-環(huán)境-CD：維生素D最主要的來(lái)源就是皮膚中7-DHC在紫外線(xiàn)照射下經(jīng)光合作用轉變而來(lái)的內源性維生素D3，而隨著(zhù)工業(yè)化、城市化的不斷推進(jìn)以及大氣污染的不斷加重，人體接受紫外線(xiàn)照射的劑量越來(lái)越少，維生素D的生成相應減少，有研究發(fā)現傳統的馬賽人和哈扎人體內平均維生素D水平達115nmol/L，而美國人大致為其一半，同時(shí)與工業(yè)化相伴行的還有CD的發(fā)病率，美國1991到2002年間CD的發(fā)病率增加了一倍。而東西方CD發(fā)病的差距似乎也與之有關(guān)。

　　除了工業(yè)化之外，緯度也是影響維生素D水平的重要因素緯度越高，維生素D水平越低，而CD的發(fā)病率同樣隨緯度的升高而增加。此外，與不吸煙者相比，吸煙者體內的維生素D水平明顯降低，而吸煙是CD發(fā)病的獨立危險因素，有研究發(fā)現吸煙可能導致維生素D水平降低。

　　2.維生素D-免疫-CD：CD發(fā)病很大一部分原因就是免疫調節的紊亂，而維生素D對免疫的調節作用也越來(lái)越受到關(guān)注。

　　分泌炎癥因子、抗菌肽以及自噬是固有免疫的重要功能。而固有免疫的缺陷影響抗原遞呈和病原清除，是CD發(fā)病的重要原因。其中核苷酸結合寡聚化結構域2（N0D2）基因突變使得固有免疫功能受損，被認為是導致CD最常見(jiàn)的遺傳易感因素，一項體外實(shí)驗從CD患者體內獲得外周血單個(gè)核細胞以及單核細胞來(lái)源的樹(shù)突狀細胞，并進(jìn)行相應處理，發(fā)現l,25-(OH)2D3能夠顯著(zhù)增強N0D2途徑產(chǎn)生的細胞因子，包括IL-23、IL-10、TNFα，促進(jìn)免疫功能的發(fā)揮。還有研究發(fā)現維生素D介導Toll樣受體激活后的抗菌肽分泌，人巨噬細胞TLR激活后上調VDR和1-α羥化酶的表達，分泌抗菌肽殺傷胞內結核分枝桿菌，結核桿菌易感的人群體內平均維生素D水平嚴重缺乏。自噬是CD發(fā)病的重要機制，維生素D/VDR通過(guò)以下方式影響自噬:（1）促進(jìn)鈣離子吸收，增加細胞內游離鈣離子濃度，繼而降低哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）活性，誘導自噬；（2）增加抗菌肽的分泌、下調NF-κB水平，增加自噬正向調節蛋白beclin-1的表達；（3）活化PI3K途徑促進(jìn)自噬體形成；（4）在應激條件下，維生素D還能夠通過(guò)降低NF-κB、TNFα、IFNγ水平，減弱自噬。

　　適應性免疫被認為參與CD炎癥持續的過(guò)程，并不參與炎癥的啟動(dòng)，目前發(fā)現最主要的問(wèn)題是效應T細胞（Thl、Thl7）和調節性T細胞（Treg）的失衡，而維生素D對適應性免疫的調節主要是抑制Thl和Thl7。

　　3.維生素D-基因-CD：VDR具有基因多態(tài)性，目前發(fā)現ApaI、BsmI、FokI和TaqI四種等位基因，其中ApaI被認為可增加CD的發(fā)病風(fēng)險。動(dòng)物實(shí)驗證明，1-α羥化酶基因（CYP27B1）敲除小鼠更易患結腸炎。

　　四、維生素D對CD的治療作用

　　維生素D對CD的預防和治療作用在動(dòng)物實(shí)驗和臨床試驗都得到了證明，l,25-(OH)2D3能夠顯著(zhù)改善IL-10基因敲除小鼠的腸道炎癥癥狀。患者經(jīng)給予維生素D3補充劑能夠降低CDAI和C-反應蛋白（CRP）水平，減少CD所致的手術(shù)風(fēng)險。一項隨機雙盲對照試驗發(fā)現，每天口服1200U維生素D3補充劑能夠顯著(zhù)提高血清維生素D水平，但與對照組相比降低CD復發(fā)風(fēng)險并不顯著(zhù)（29%比13%，P=0.06），所以期待更大型的臨床試驗進(jìn)行驗證，同時(shí)也需要考慮維生素D補充劑的劑量問(wèn)題。

　　五、結語(yǔ)

　　雖然現有的證據已經(jīng)部分說(shuō)明了維生素D缺乏在CD發(fā)病中的作用，但是仍不能排除維生素D缺乏是CD的一種伴隨現象的可能，故需要更有力的證據來(lái)明確兩者的因果關(guān)系。但是CD患者維生素D缺乏已明確，所以臨床應該關(guān)注患者的維生素D水平，沐浴陽(yáng)光是補充維生素D的最好方式，鼓勵患者進(jìn)行適當的戶(hù)外運動(dòng)，必要時(shí)可以口服維生素D補充劑，至于維生素D補充劑的劑量，還需要更多的臨床研究進(jìn)行證實(shí)。