喝綠茶就能控制血糖穩定，你可以想象得到嗎？

10月24日，國際著(zhù)名學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)·轉化醫學(xué)》（ScienceTranslationalMedicine），以封面文章形式在線(xiàn)發(fā)表華東師范大學(xué)葉海峰研究員團隊領(lǐng)銜的最新研究成果。

這項研究成果表明，當人體植入某種定制化細胞后，人們只需通過(guò)飲用特制的濃縮綠茶，便可使其在體內產(chǎn)生代謝物原兒茶酸，進(jìn)而控制細胞中目的基因的表達，從而控制細胞的各種行為，在特定的時(shí)空下產(chǎn)生并釋放各種你想要的治療藥物。智能細胞的行為可以按照需求調整改變，可以變?yōu)樘岣呷梭w免疫力的抗體，也可以變?yōu)榍宄w內有害分子的酶，還可以變?yōu)榻档脱堑囊葝u素。

當這種細胞被植入人體后，人們通過(guò)飲用定制的濃縮綠茶，就可以激活細胞中特定基因的表達。這種細胞可以按需定制，在體內生產(chǎn)特定基因編碼的蛋白藥物，例如胰島素等。

糖尿病嚴重影響著(zhù)患者的健康和生活，為了代替胰島素注射的糖尿病治療方法，該課題組人員選擇胰島素作為目的基因進(jìn)行測試，設計合成能夠精確調控降血糖肽表達釋放的定制化細胞，以達到治療糖尿病的目的。

研究表明，糖尿病小鼠只需口服定制的濃縮綠茶或者原兒茶酸，便可定時(shí)定量地持續性獲取胰島素，控制體內血糖穩定，無(wú)需每天定時(shí)服用或者注射胰島素。另外，這項工作也已在靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物猴子身上得到驗證，患糖尿病的猴子只需飲用原兒茶酸，就可達到控制血糖的效果。

我國的糖尿病患者超過(guò)1．14億人。據統計，僅2017年我國與糖尿病相關(guān)的診斷治療支出，就達到約1100億美元，占近13％的中國醫療總支出。其中，60歲以下因糖尿病死亡人數高達84萬(wàn)，這意味著(zhù)巨大的醫療負擔。這項研究成果僅在治療糖尿病上，就有廣闊的應用前景。

美國生物學(xué)家喬治戴利曾評論：“相比于藥物治療為代表的20世紀，21世紀則是細胞治療的時(shí)代”。

隨著(zhù)一些獨特細胞治療產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)，細胞治療被視為下一代醫藥。在細胞治療的最近研究進(jìn)展中，細胞上設計安裝特殊用途的控制裝置，已成為細胞治療的研究重點(diǎn)，這些裝置可以被量身定做，促使細胞更加智能化地完成如基因編輯、精準治療等各種任務(wù)。這類(lèi)安裝了控制裝置的細胞，被形象地稱(chēng)為“人工定制化細胞”，該類(lèi)人工定制化細胞療法，也被認為是下一代細胞療法的支柱。然而，缺乏安全高效的控制裝置，是目前人工定制化細胞療法轉化為臨床應用中的一大障礙。

葉海峰課題組一直在尋找一種有益于健康的天然小分子，來(lái)調控細胞的行為和功能。

利用合成生物學(xué)思想，課題組通過(guò)歷時(shí)6年的努力，終于解鎖了茶的新功能，巧妙地利用綠茶的次級代謝產(chǎn)物原兒茶酸（PCA），設計合成原兒茶酸調控的轉基因表達控制系統。

葉海峰表示：“該研究讓人們對綠茶有了顛覆性的認識，我們解鎖了茶的新功能，這就是合成生物學(xué)的魅力。”

牟麗莎在接受記者采訪(fǎng)時(shí)稱(chēng)，除了可以用于精準地遞送藥物來(lái)治療糖尿病，本次開(kāi)發(fā)的這一基因表達控制系統，還可應用于其他代謝性疾病、免疫疾病、神經(jīng)退行性疾病、腫瘤等領(lǐng)域。

有資深專(zhuān)家解讀稱(chēng)，這次研究成果的可貴之處，在于已經(jīng)在猴子身上已經(jīng)得到驗證，預期離人體實(shí)驗應該不遠了。

喝“定制”濃茶精準遞送胰島素

葉海峰課題組人員選擇了胰島素作為目的基因進(jìn)行測試，設計合成了能夠精確調控降血糖肽表達釋放的定制化細胞，以達到治療糖尿病的目的。

研究表明，糖尿病小鼠只需口服定制的濃縮綠茶或者原兒茶酸，便可定時(shí)定量地持續性獲取胰島素，控制體內血糖穩定，無(wú)需每天定時(shí)服用或者注射胰島素。另外，這項工作也已在靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物猴子上得到了驗證，糖尿病猴子只需飲用原兒茶酸就可達到控制血糖的效果。該研究大大減輕了糖尿病患者的痛苦，為患者提供了新的治療思路和福音。

讓人更不可思議的是，該課題組還結合了最新的基因編輯技術(shù)，使綠茶作為基因編輯的調控開(kāi)關(guān)，去操控基因的表達、編輯。同時(shí)，課題組人員證實(shí)了該控制系統可以進(jìn)行復雜的邏輯運算，期望在未來(lái)可以運用在生物計算機中。

綠茶調控的定制化細胞治療方式

隨著(zhù)一些獨特細胞治療產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)，細胞治療被視為下一代醫藥。在細胞治療的最近研究進(jìn)展中，細胞上設計安裝特殊用途的控制裝置已成為細胞治療的研究重點(diǎn)，這些裝置可以被量身定做，促使細胞更加智能化地完成如基因編輯、精準治療等各種任務(wù)。這類(lèi)安裝了控制裝置的細胞被形象地稱(chēng)為“人工定制化細胞”，該類(lèi)人工定制化細胞療法也被認為是下一代細胞療法的支柱。然而，缺乏安全高效的控制裝置是目前人工定制化細胞療法轉化為臨床應用中的一大障礙。

為了實(shí)現“綠茶調控”的理念，研究人員利用喝綠茶代謝物原兒茶酸（PCA）作為分子開(kāi)關(guān)。將來(lái)自于一種鏈霉菌（Streptomycescoelicolor）中響應原兒茶酸的轉錄阻遏蛋白PcaV、PcaV響應的操縱子DNA序列OPcaV和轉錄抑制子KRAB等生物分子元器件進(jìn)行理性設計、組裝和重編程，構建了原兒茶酸調控的基因表達控制開(kāi)關(guān)（PCASwitch）。

原兒茶酸可以精確誘導轉基因的表達，且控制系統在調控轉基因表達上展現出良好的時(shí)間、劑量依賴(lài)性以及可逆性。并且，無(wú)論是注射、口服原兒茶酸以及飲用定制的濃縮綠茶方式均可以調控移植在小鼠體內的控制系統進(jìn)行轉基因表達。

鑒于該原兒茶酸調控系統的高度可控性，研究人員將該系統應用于以下三個(gè)方面應用研究：

構建原兒茶酸調控的表觀(guān)遺傳重塑和基因編輯裝置。該裝置是通過(guò)PCA控制PolIII啟動(dòng)子的活性來(lái)調控gRNA表達，從而實(shí)現對dCas9/Cas9活性的控制。研究人員分別開(kāi)發(fā)了通過(guò)PCA調控內源基因抑制（PcaRi）、激活（PcaRa）和編輯（PcaRdel）三種控制裝置，分別用于表觀(guān)遺傳重塑和基因編輯。

設計構建食物酚酸（原兒茶酸和香草酸）調控的生物計算機。

在小鼠中，原兒茶酸（PCA）和香草酸（VA）調控的邏輯“與”門(mén)

該生物計算機安裝在細胞內并移植到動(dòng)物體內，可以根據原兒茶酸和香草酸存在與否的指令執行準確的邏輯運算（包括ANIMPLYB，BNIMPLYA，AND，OR和NOR5種邏輯運算）。該項研究是合成生物學(xué)領(lǐng)域中，首次在動(dòng)物體內實(shí)現邏輯運算，為以后復雜精確藥物輸出和精準疾病治療奠定了基礎。

構建原兒茶酸調控的藥物精準釋放遞送系統用于糖尿病治療。

PCA控制開(kāi)關(guān)調控胰島素或GLP-1表達治療1型和2型糖尿病鼠

為了實(shí)現原兒茶酸或“喝茶”調控基因表達和藥物釋放治療疾病的目的，研究人員構建了PCA調控胰島素(用于1型糖尿病治療)或者GLP-1(胰高血糖素樣肽-1，用于2型糖尿病治療)表達的基因線(xiàn)路，并將基因線(xiàn)路穩定上載到人底盤(pán)細胞HEK-293中，從而獲得PCA調控降血糖藥物表達釋放的人工定制化細胞。這些可控的細胞進(jìn)一步被微膠囊包裹分別移植到1型或者2型糖尿病模型鼠體內，最終可以實(shí)現通過(guò)口服PCA或者口服定制的濃縮綠茶調控降血糖藥物的表達釋放來(lái)維持糖尿病小鼠體內的血糖穩態(tài)。

為了測試該可控定制細胞系統放大后在大動(dòng)物體內的治療效果及可行性，研究人員將原兒茶酸調控的定制化細胞通過(guò)微膠囊包裹后腹腔移植到1型和2型糖尿病猴體內。當糖尿病猴口服PCA后，可以激活調控體內移植的細胞表達釋放胰島素或GLP-1，從而起到降血糖作用。

PCA控制開(kāi)關(guān)調控胰島素或GLP-1表達治療1型和2型糖尿病猴

轉化為實(shí)際應用還有待解決一些問(wèn)題

然而，葉海峰研究員稱(chēng)，綠茶調控的基因表達控制系統轉化為實(shí)際應用還有待解決一些問(wèn)題，例如目前是利用轉座子系統（SleepingBeauty）將該系統整合至基因組中，但該過(guò)程中發(fā)生一些錯誤的整合是無(wú)法預測和避免的。以后，課題組可能會(huì )采用CRISPR系統將控制裝置更精確地整合至特定基因組上。其次，文章中所采用的人源細胞HEK-293雖然易于操作且非常適用于該系統，但對于臨床轉化來(lái)說(shuō)，將系統整合至病人的原代細胞中才會(huì )更加安全，因此，研究該系統在病人自體細胞（如間充質(zhì)干細胞）的調控效果在后續的轉化工作中非常重要。最后，細胞植入體內采取的微膠囊包裹技術(shù)在延長(cháng)細胞生命周期上也有待改善，以實(shí)現更長(cháng)期的治療效果。

該研究受到了國家自然科學(xué)基金、上海市科委基礎處合成生物學(xué)重大、重點(diǎn)專(zhuān)項的資助。期待早日運用于臨床，用科技造福糖尿病人！