糖尿病是以慢性高血糖為特征的特異性代謝疾病，逐漸成為一種全球性疾病。其中90%患者屬于2型糖尿病，這類(lèi)患者可以采用飲食、運動(dòng)調節或者藥物治療來(lái)控制血糖。

統計表明,同一種降糖藥并不是普遍適合所有糖尿病患者。同樣的復雜疾病,不同人對藥物的反應不同，在一個(gè)人身上產(chǎn)生理想治療反應的劑量在另一個(gè)人身上可能無(wú)效,甚至產(chǎn)生毒性，這可能與藥物代謝和藥物作用遺傳基礎的差異有關(guān)。人體對藥物反應的個(gè)體差異高達10倍,因此,“緩慢代謝者”或“慢性反應者”需要的藥物劑量是“快速代謝者”或“快速反應者”的1/10。緩慢代謝者通常可能發(fā)生的藥物中毒程度高于快速代謝者。

舉一個(gè)大家耳熟能詳的例子：為什么有的人喝酒不上頭，有的人喝酒就滿(mǎn)臉滿(mǎn)身紅呢？原因很簡(jiǎn)單，即個(gè)體差異，一部分人體內編碼乙醛脫氫酶的基因突變，只有乙醇脫氫酶發(fā)揮作用，導致體內酒精正常代謝為水的過(guò)程被阻斷，因而喝酒上了頭。由于基因突變而導致體內代謝異常，類(lèi)似基因突變影響了藥物效力、導致藥物不良反應事件的發(fā)生。

藥物基因組學(xué)：即研究DNA如何影響藥物反應。從專(zhuān)業(yè)定義上來(lái)講，藥物基因組學(xué)從基因水平研究基因多態(tài)性與藥物效應多樣性之間的關(guān)系，指導個(gè)體化治療，提高用藥的安全性和有效性，避免嚴重不良反應的發(fā)生。包括對藥物代謝動(dòng)力學(xué)（吸收、分布、代謝、排泄）和藥物效力動(dòng)力學(xué)（受體、離子通道、酶、信息通路、免疫系統）相關(guān)基因的研究。

藥物在人體內的吸收、分布、代謝、排泄和作用靶點(diǎn)，主要和蛋白質(zhì)有關(guān)，這些蛋白質(zhì)包括藥物受體、轉運體和代謝酶等。所有蛋白質(zhì)都是由相應編碼基因被調控基因調控后，經(jīng)轉錄、翻譯和翻譯后修飾而來(lái)。這些編碼基因發(fā)生突變可能導致蛋白質(zhì)的氨基酸序列發(fā)生改變，隨之引起蛋白質(zhì)功能發(fā)生增強、減弱或缺失等變化，從而引起藥物在人體內吸收、分布、代謝和排泄改變，或者引起藥物與其作用靶點(diǎn)結合能力增強、減弱或消失，最終影響藥物效應。除上述蛋白質(zhì)編碼基因外，調控基因發(fā)生突變后，調控能力變化也會(huì )影響藥物效應。

盡管人類(lèi)的個(gè)體基因組有大約99.9%是相同的,但在估計的0.1%的變異中可能含有大約1000萬(wàn)個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)。人類(lèi)基因組中的許多多態(tài)性并沒(méi)有起作用，據估計,不到10%的多態(tài)性具有的某些功能。藥物基因組學(xué)是一個(gè)實(shí)驗性學(xué)科,無(wú)論是處理藥代動(dòng)力學(xué)還是藥效學(xué)問(wèn)題,遺傳學(xué)差異的闡明是其核心。鑒定這些多態(tài)性和弄清它們如何影響藥物反應和遺傳疾病傾向是藥物基因組學(xué)研究的關(guān)鍵。

藥物基因組學(xué)的最終關(guān)鍵目標有兩個(gè),第一個(gè)是發(fā)現和推薦通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)兩方面決定藥物反應的基因的試驗方法。第二個(gè)是發(fā)現復雜疾病的基因靶標.

T2DM病因復雜，由環(huán)境因素和遺傳因素共同作用引起。目前，糖尿病治療藥物基因組學(xué)研究已經(jīng)篩選出幾十個(gè)與藥物治療反應相關(guān)的基因位點(diǎn)，這些基因的多態(tài)性與降糖藥物的療效差異存在一定關(guān)聯(lián)。治療T2DM的口服降糖藥主要有雙胍類(lèi)，磺脲類(lèi)，TZDs，氯茴苯酸類(lèi)等幾大類(lèi)。已經(jīng)確定一些基因與T2DM的發(fā)展和治療效果有關(guān)。

雙胍類(lèi)藥物

二甲雙胍是治療T2DM的首選藥物。二甲雙胍改善高血糖的作用機制主要通過(guò)減少肝糖輸出、改善IR和減少小腸內葡萄糖吸收而降低血糖，但其確切的分子機制還沒(méi)有完全闡明。多數研究認為，二甲雙胍通過(guò)抑制線(xiàn)粒體呼吸鏈復合物1而激活AMPK，因此AMPK是二甲雙胍降糖效應的主要介質(zhì)。在生理PH條件下，二甲雙胍作為親水性的有機陽(yáng)離子被有機陽(yáng)離子轉運蛋白（OCTs）跨膜轉運。OCTs有三個(gè)亞型OCT1、OCT2、OCT3。由于基因的多態(tài)性，個(gè)體間二甲雙胍治療反應不同。二甲雙胍轉運蛋白如OCT1、OCT2、MATE1、MATE2等編碼基因單核苷酸多態(tài)性，導致二甲雙胍的藥物效應具有顯著(zhù)的個(gè)體差異。

磺脲類(lèi)藥物

磺脲類(lèi)藥物是常見(jiàn)的口服降糖藥。分為第一代的甲苯磺丁脲、第二代的格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮和第三代的格列美脲。磺脲類(lèi)藥物通過(guò)與磺脲類(lèi)藥物受體1（SUR1）結合刺激胰島素分泌，通過(guò)關(guān)閉ATP敏感性鉀通道（KATP）使胰島β細胞膜去極化，導致鈣離子內流，觸發(fā)了胰島β細胞不依賴(lài)葡萄糖的方式促進(jìn)胰島素分泌。KATP通道是異八聚體蛋白復合物，由內向整流K+通道Kir6.2和SUR1組成。SUR1由ABCC8基因編碼，Kir6.2由KCNJ11基因編碼。磺脲類(lèi)藥物主要在肝臟內被細胞色素P450（CYP2C9）代謝。研究表明，ABCC8、KCNJ11、CYP2C9等基因的多態(tài)性導致磺脲類(lèi)藥物治療的個(gè)體差異性。

TZDs噻唑烷二酮類(lèi)藥物

TZDs降糖藥屬胰島素增敏劑，它們促進(jìn)組織和骨骼肌葡萄糖攝取，下調葡萄糖從肝臟輸出。目前臨床應用的主要為吡格列酮和羅格列酮。TZDs治療T2DM確切的分子機制還不清楚。TZDs在脂肪組織中與過(guò)氧化物酶體增殖激活受體γ結合，影響其新陳代謝。與過(guò)氧化物酶體增殖激活受體γ結合后，TZDs刺激脂肪細胞分化和降低T2DM患者血糖濃度。一些研究表明，TZDs同時(shí)改善T2DM患者糖代謝和胰島素級聯(lián)反應，因此可能會(huì )改變血糖耐受從而阻止T2DM病情發(fā)展。一些基因變異與TZDs的治療效果顯著(zhù)相關(guān)。ANP，抵抗素，瘦素，TNF-α和過(guò)氧化物酶體增殖激活受體γ通常被稱(chēng)為脂肪細胞因子，是IR的主要調控因子。

氯茴苯酸類(lèi)藥物

氯茴苯酸類(lèi)降糖藥是促胰島素分泌劑，通過(guò)抑制KATP通道促進(jìn)胰島素分泌。其分子機制與磺脲類(lèi)藥物相似，都是通過(guò)結合兩個(gè)不同的SUR1亞基位點(diǎn)抑制KATP通道的活性。氯茴苯酸類(lèi)與磺脲類(lèi)相比作用更快速，持續時(shí)間更短。其代表藥物為瑞格列奈和那格列奈。由于作用時(shí)間短，一個(gè)潛在的不利影響是氯茴苯酸類(lèi)藥物誘導低血糖。與氯茴苯酸類(lèi)藥物治療反應性相關(guān)的遺傳多態(tài)性有SLCO1B1、CYP2C9、CYP3A4、TCF7L2、SLC30A8、IGF2BP2、KCNJ11、KCNQ1，UCP2、NAMPT、MDR1、PAX4和NeuroD1的多態(tài)性。SL-CO1B1被報道能夠促進(jìn)瑞格列奈的肝攝取。

糖尿病臨床治療的藥物基因組學(xué)研究越來(lái)越受到學(xué)者的關(guān)注，目前，已經(jīng)篩選出幾十個(gè)與藥物治療反應相關(guān)的基因位點(diǎn)，基于藥物基因組學(xué)的基因多態(tài)性檢測手段也已廣泛應用于臨床，這對于指導臨床個(gè)體化治療，提高藥物療效和安全性，降低用藥成本等都有著(zhù)重大意義。