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學(xué)術(shù)|綜述:糖尿病腎病治療大盤(pán)點(diǎn)

2018-08-29 來(lái)源:河南省人民醫院糖尿病之家  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:高達30%的糖尿病人群患有中重度CKD。糖尿病腎病是導致終末期腎衰竭的最常見(jiàn)原因。腎臟疾病的發(fā)生引起糖尿病患者過(guò)高的死亡率。

糖尿病腎病是導致終末期腎衰竭的重要原因,約有30%~40%的糖尿病患者患有腎病。目前的治療依賴(lài)于早期診斷、控制血糖和優(yōu)先使用腎素-血管緊張素系統阻斷劑強化血壓治療。

過(guò)去20年,這種治療策略一定程度上改變糖尿病腎臟疾病結局。盡管對糖尿病腎病的病理生理有所提高,但仍沒(méi)有有效的治療手段。

來(lái)自英國圣赫利爾醫院的Gallagher博士等對糖尿病腎病的發(fā)病機制及治療進(jìn)行綜述,文章發(fā)表于2016年1月的Diabetes,ObesityandMetabolism雜志。

糖尿病腎病的流行病學(xué)

糖尿病是導致全球發(fā)病率和死亡率升高的主要原因之一。據IDF報道,2013年全球糖尿病患病率3.82億人,25年內將增長(cháng)到5.92億人。全球糖尿病患者每年死亡率約為500萬(wàn)人,80%以上主要集中在低中等收入國家。

成人慢性腎病(CKD)患者高達13%,其中30%以上為CKD晚期。糖尿病顯著(zhù)增加中重度CKD發(fā)生風(fēng)險。

高達30%的糖尿病人群患有中重度CKD。糖尿病腎病是導致終末期腎衰竭的最常見(jiàn)原因。腎臟疾病的發(fā)生引起糖尿病患者過(guò)高的死亡率。

因此,鑒別和治療糖尿病CKD患者具有重要作用。

高血糖與糖尿病腎病

1.血糖和腎病發(fā)病機制


高血糖是糖尿病腎病發(fā)生的先決條件。高血糖通過(guò)多條信號通路介導腎臟疾病的發(fā)生,包括形成晚期糖基化終產(chǎn)物(AGE)、激活蛋白激酶C(PKC)和刺激多元醇代謝通路。

高血糖對腎臟的影響包括氧化應激、促進(jìn)前炎性細胞因子和促纖維因子的釋放,導致腎內血流動(dòng)力學(xué)的改變。

這些改變共同導致腎小球滲透性改變、腎小球高濾過(guò)率、腎小球基底膜增厚和腎小球系膜細胞基質(zhì)合成,最終發(fā)生腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化。

2.高血糖是治療的靶點(diǎn)

高血糖是預防和治療糖尿病腎病的重要因素,血糖控制水平與糖尿病腎病發(fā)生緊密聯(lián)系。在已確診的糖尿病腎病中,糖化血糖蛋白(HbA1c)是預測進(jìn)展為微量白蛋白尿的有效指標。

研究證明隨著(zhù)HbA1c值的降低,患者微量白蛋白尿和大量白蛋白尿較對照組也相應降低。

腎素-血管緊張素系統與糖尿病腎病

1.局部RAS激活


腎小球高濾過(guò)是公認的早期糖尿病腎病標志物。RAS是促進(jìn)病理生理改變的唯一重要因素。局部組織產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)對血流動(dòng)力學(xué)有重要作用。AngⅡ能夠刺激近端小管處鈉重吸收,誘導出球小動(dòng)脈血管收縮,增加腎小球毛細血管血壓和滲透性。

局部的非血流動(dòng)力學(xué)效應包括增加細胞因子生成、腎小球和腎小管細胞增殖、細胞外基質(zhì)蓄積,產(chǎn)生活性氧。這些因素共同促進(jìn)糖尿病腎疾病的進(jìn)展。

2.RAS作為治療靶點(diǎn)


阻斷RAS是目前治療蛋白尿糖尿病腎病的主要方法。這種方法不僅有益于控制血壓,而且能起到腎臟保護作用。過(guò)去20年內,血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體阻斷劑(ARB)加上強化血糖控制療法有效改變腎臟預后,減少1型糖尿病患者終末期腎臟疾病的發(fā)生。

雖然抑制RAS能夠有效預防2型糖尿病合并高血壓人群蛋白尿的發(fā)生,但是在血壓正常的2型糖尿病患者中,結果不太一致。抑制RAS作為血壓正常的1型糖尿病患者的初級預防措施效果并不確定。

3.RAS抑制劑聯(lián)合使用有爭議


在使用RAS抑制劑治療糖尿病腎病的過(guò)程中,存在「醛固酮逃逸」的現象。因此,考慮聯(lián)合使用抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的藥物。

實(shí)驗研究顯示,ACE抑制劑和ARB具有協(xié)同降血壓和抑制腎素釋放的作用。臨床研究結果也顯示,ACE抑制劑聯(lián)合ARB顯示出一定的臨床治療益處,特別是降蛋白尿。

但是,兩項關(guān)鍵的臨床研究顯示ACE抑制和ARB雙重阻斷結果呈陰性。盡管聯(lián)合治療組蛋白尿大幅降低,但是在主要研究終點(diǎn)指標如GFR降低、ESRD和死亡方面沒(méi)有明顯益處,而且不良后果明顯增加,如高鉀血癥和急性腎損傷。

直接腎素抑制劑阿利吉侖,與ACE或ARB的聯(lián)合使用也顯示出安全性方面的問(wèn)題,而且對腎臟結局沒(méi)有益處。醛固酮拮抗劑聯(lián)合ACE抑制劑或ARB也呈相似的結果。

心血管問(wèn)題科學(xué)咨詢(xún)小組的一些專(zhuān)家建議:雙重RAS阻斷療法可用于患有腎病和嚴重蛋白尿且無(wú)并發(fā)癥的年輕患者。盡管雙重阻斷的大門(mén)沒(méi)有完全關(guān)閉,但是目前EMA建議聯(lián)合用藥應當嚴格避免在糖尿病人群和中重度腎臟損傷人群中使用。

內皮素和糖尿病腎病

1.內皮素與腎臟

內皮細胞衍生的血管加壓素內皮素-1有強效的血管收縮作用,有助于維持鈉平衡和控制血壓。在糖尿病患者中可觀(guān)察到腎臟內皮素-1基因表達增加,內皮素-1也參與腎臟細胞增殖、足細胞損傷和細胞基質(zhì)蓄積和纖維變性。

2.內皮素拮抗劑的作用?

實(shí)驗研究顯示,抑制內皮素受體的新型藥物顯示出一定的治療前景,可有效改善糖尿病腎病和蛋白尿。這些藥物中受體的選擇性是關(guān)鍵,選擇性差的藥物不良反應多。

但是,臨床研究結果顯示,兩個(gè)內皮素受體a拮抗劑阿伏生坦和阿曲生坦輔助ACE抑制劑治療晚期蛋白尿糖尿病腎病患者殘留蛋白尿的效果不佳。研究表明阿伏生坦增加心血管副作用,主要為液體過(guò)量和充血性心力衰竭。阿曲生坦還可引起外周水腫。

鈉和糖尿病腎病

1.腎臟鈉/葡萄糖重吸收,新的治療靶點(diǎn)?


近端小管重吸收增加,以及鈉/葡萄糖協(xié)同轉運使高血糖誘導的腎小管球間反饋失活在糖尿病腎病高濾過(guò)的發(fā)生中具有重要作用。選擇性抑制鈉-葡萄糖轉運蛋白2(SGLT2)可減少腎小球高濾過(guò)。達格列凈在改善eGFR和蛋白尿方面顯示有益作用。但是,主要研究終點(diǎn)指標HbA1c沒(méi)有顯著(zhù)改變。

2.血壓、鈉和糖尿病腎病


鈉具有調節血壓的重要作用,適度減少鹽攝入能夠降低血壓。國際指南建議慢性腎疾病患者減少鹽攝入量。鹽通過(guò)對血壓和尿蛋白排泄介導腎臟損傷,或直接對腎臟產(chǎn)生作用。

在糖尿病患者中,高胰島素血癥能夠促進(jìn)遠端小管對鈉的重吸收,增加鈉-葡萄糖轉運蛋白和腎素-血管緊張素系統活性,導致體內可交換鈉升高。

臨床薈萃分析顯示,糖尿病患者適度降低鹽攝入量可降低血壓,減少蛋白尿,而不會(huì )影響胰島素抵抗。

膳食中限制鈉的攝入也是公認的主要輔助療法,限制鈉攝入可增加腎素-血管緊張素-醛固酮抑制劑的降蛋白尿作用。目前,對于糖尿病患者最佳的鹽攝入量仍有爭議。

小結

1.在糖尿病腎病的初級預防中,控制血糖的作用毋庸置疑。

2.血管緊張素-轉化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體阻斷劑(ARB)不僅降血壓,還具有腎臟保護作用。

3.聯(lián)合使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)阻斷劑時(shí)不良反應增加,應小心謹慎。

4.生活方式干預,特別是限制膳食鈉攝入,是重要的輔助治療措施。

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