糖尿病腎病是導致終末期腎衰竭的重要原因，約有30%～40%的糖尿病患者患有腎病。目前的治療依賴于早期診斷、控制血糖和優(yōu)先使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑強化血壓治療。

過去20年，這種治療策略一定程度上改變糖尿病腎臟疾病結(jié)局。盡管對糖尿病腎病的病理生理有所提高，但仍沒有有效的治療手段。

來自英國圣赫利爾醫(yī)院的Gallagher博士等對糖尿病腎病的發(fā)病機制及治療進行綜述，文章發(fā)表于2016年1月的Diabetes,ObesityandMetabolism雜志。

糖尿病腎病的流行病學

糖尿病是導致全球發(fā)病率和死亡率升高的主要原因之一。據(jù)IDF報道，2013年全球糖尿病患病率3.82億人，25年內(nèi)將增長到5.92億人。全球糖尿病患者每年死亡率約為500萬人，80%以上主要集中在低中等收入國家。

成人慢性腎病（CKD）患者高達13%，其中30%以上為CKD晚期。糖尿病顯著增加中重度CKD發(fā)生風險。

高達30%的糖尿病人群患有中重度CKD。糖尿病腎病是導致終末期腎衰竭的最常見原因。腎臟疾病的發(fā)生引起糖尿病患者過高的死亡率。

因此，鑒別和治療糖尿病CKD患者具有重要作用。

高血糖與糖尿病腎病

1.血糖和腎病發(fā)病機制

高血糖是糖尿病腎病發(fā)生的先決條件。高血糖通過多條信號通路介導腎臟疾病的發(fā)生，包括形成晚期糖基化終產(chǎn)物（AGE）、激活蛋白激酶C（PKC)和刺激多元醇代謝通路。

高血糖對腎臟的影響包括氧化應(yīng)激、促進前炎性細胞因子和促纖維因子的釋放，導致腎內(nèi)血流動力學的改變。

這些改變共同導致腎小球滲透性改變、腎小球高濾過率、腎小球基底膜增厚和腎小球系膜細胞基質(zhì)合成，最終發(fā)生腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化。

2.高血糖是治療的靶點

高血糖是預防和治療糖尿病腎病的重要因素，血糖控制水平與糖尿病腎病發(fā)生緊密聯(lián)系。在已確診的糖尿病腎病中，糖化血糖蛋白（HbA1c）是預測進展為微量白蛋白尿的有效指標。

研究證明隨著HbA1c值的降低，患者微量白蛋白尿和大量白蛋白尿較對照組也相應(yīng)降低。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)與糖尿病腎病

1.局部RAS激活

腎小球高濾過是公認的早期糖尿病腎病標志物。RAS是促進病理生理改變的唯一重要因素。局部組織產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）對血流動力學有重要作用。AngⅡ能夠刺激近端小管處鈉重吸收，誘導出球小動脈血管收縮，增加腎小球毛細血管血壓和滲透性。

局部的非血流動力學效應(yīng)包括增加細胞因子生成、腎小球和腎小管細胞增殖、細胞外基質(zhì)蓄積，產(chǎn)生活性氧。這些因素共同促進糖尿病腎疾病的進展。

2.RAS作為治療靶點

阻斷RAS是目前治療蛋白尿糖尿病腎病的主要方法。這種方法不僅有益于控制血壓，而且能起到腎臟保護作用。過去20年內(nèi)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻斷劑（ARB）加上強化血糖控制療法有效改變腎臟預后，減少1型糖尿病患者終末期腎臟疾病的發(fā)生。

雖然抑制RAS能夠有效預防2型糖尿病合并高血壓人群蛋白尿的發(fā)生，但是在血壓正常的2型糖尿病患者中，結(jié)果不太一致。抑制RAS作為血壓正常的1型糖尿病患者的初級預防措施效果并不確定。

3.RAS抑制劑聯(lián)合使用有爭議

在使用RAS抑制劑治療糖尿病腎病的過程中，存在「醛固酮逃逸」的現(xiàn)象。因此，考慮聯(lián)合使用抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的藥物。

實驗研究顯示，ACE抑制劑和ARB具有協(xié)同降血壓和抑制腎素釋放的作用。臨床研究結(jié)果也顯示，ACE抑制劑聯(lián)合ARB顯示出一定的臨床治療益處，特別是降蛋白尿。

但是，兩項關(guān)鍵的臨床研究顯示ACE抑制和ARB雙重阻斷結(jié)果呈陰性。盡管聯(lián)合治療組蛋白尿大幅降低，但是在主要研究終點指標如GFR降低、ESRD和死亡方面沒有明顯益處，而且不良后果明顯增加，如高鉀血癥和急性腎損傷。

直接腎素抑制劑阿利吉侖，與ACE或ARB的聯(lián)合使用也顯示出安全性方面的問題，而且對腎臟結(jié)局沒有益處。醛固酮拮抗劑聯(lián)合ACE抑制劑或ARB也呈相似的結(jié)果。

心血管問題科學咨詢小組的一些專家建議：雙重RAS阻斷療法可用于患有腎病和嚴重蛋白尿且無并發(fā)癥的年輕患者。盡管雙重阻斷的大門沒有完全關(guān)閉，但是目前EMA建議聯(lián)合用藥應(yīng)當嚴格避免在糖尿病人群和中重度腎臟損傷人群中使用。

內(nèi)皮素和糖尿病腎病

1.內(nèi)皮素與腎臟

內(nèi)皮細胞衍生的血管加壓素內(nèi)皮素-1有強效的血管收縮作用，有助于維持鈉平衡和控制血壓。在糖尿病患者中可觀察到腎臟內(nèi)皮素-1基因表達增加，內(nèi)皮素-1也參與腎臟細胞增殖、足細胞損傷和細胞基質(zhì)蓄積和纖維變性。

2.內(nèi)皮素拮抗劑的作用？

實驗研究顯示，抑制內(nèi)皮素受體的新型藥物顯示出一定的治療前景，可有效改善糖尿病腎病和蛋白尿。這些藥物中受體的選擇性是關(guān)鍵，選擇性差的藥物不良反應(yīng)多。

但是，臨床研究結(jié)果顯示，兩個內(nèi)皮素受體a拮抗劑阿伏生坦和阿曲生坦輔助ACE抑制劑治療晚期蛋白尿糖尿病腎病患者殘留蛋白尿的效果不佳。研究表明阿伏生坦增加心血管副作用，主要為液體過量和充血性心力衰竭。阿曲生坦還可引起外周水腫。

鈉和糖尿病腎病

1.腎臟鈉/葡萄糖重吸收，新的治療靶點？

近端小管重吸收增加，以及鈉/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運使高血糖誘導的腎小管球間反饋失活在糖尿病腎病高濾過的發(fā)生中具有重要作用。選擇性抑制鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）可減少腎小球高濾過。達格列凈在改善eGFR和蛋白尿方面顯示有益作用。但是，主要研究終點指標HbA1c沒有顯著改變。

2.血壓、鈉和糖尿病腎病

鈉具有調(diào)節(jié)血壓的重要作用，適度減少鹽攝入能夠降低血壓。國際指南建議慢性腎疾病患者減少鹽攝入量。鹽通過對血壓和尿蛋白排泄介導腎臟損傷，或直接對腎臟產(chǎn)生作用。

在糖尿病患者中，高胰島素血癥能夠促進遠端小管對鈉的重吸收，增加鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白和腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性，導致體內(nèi)可交換鈉升高。

臨床薈萃分析顯示，糖尿病患者適度降低鹽攝入量可降低血壓，減少蛋白尿，而不會影響胰島素抵抗。

膳食中限制鈉的攝入也是公認的主要輔助療法，限制鈉攝入可增加腎素-血管緊張素-醛固酮抑制劑的降蛋白尿作用。目前，對于糖尿病患者最佳的鹽攝入量仍有爭議。

小結(jié)

1.在糖尿病腎病的初級預防中，控制血糖的作用毋庸置疑。

2.血管緊張素-轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻斷劑（ARB）不僅降血壓，還具有腎臟保護作用。

3.聯(lián)合使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）阻斷劑時不良反應(yīng)增加，應(yīng)小心謹慎。

4.生活方式干預，特別是限制膳食鈉攝入，是重要的輔助治療措施。