二甲雙胍合理應用，記清作用，更要弄清不良反應。

　　要問(wèn)過(guò)去的幾年糖尿病治療領(lǐng)域什么藥最火，我看莫過(guò)于二甲雙胍了，各種指南、共識、期刊、醫學(xué)網(wǎng)站，甚至大眾媒體，無(wú)不推崇備至，歐美國家及我國最新2型糖尿病防治指南均推薦為一線(xiàn)用藥。《二甲雙胍臨床應用專(zhuān)家共識（2016版）》更是將其推向了巔峰，奠定了它的巨星地位。

　　不僅如此，越來(lái)越多研究發(fā)現二甲雙胍還有許多降糖外的作用，如可降低心血管事件及某些腫瘤的發(fā)生風(fēng)險，預防多囊卵巢綜合征，減輕肥胖T2DM患者的體重，抗衰老延長(cháng)壽命等。可以說(shuō)大家都把二甲雙胍當做當今治療糖尿病及其他疾病的神藥了，簡(jiǎn)直可以稱(chēng)得上紅遍全球的“神藥”，坦白講二甲雙胍自1921年問(wèn)世，適逢胰島素的出現以及受苯乙雙胍乳酸中毒副作用的連累，蟄伏這么多年也該揚眉吐氣了，但任何事物都有兩面性，是藥三分毒，同樣地“神藥”也有副作用，個(gè)別患者也應謹慎應用。因此要想在臨床中用好二甲雙胍，也不能輕視其副作用，并掌握在肝腎功能不全患者中的合理使用。

　　二甲雙胍的副作用主要體現在以下幾個(gè)方面：

　　1.消化道不良反應

　　二甲雙胍最常見(jiàn)的不良反應是消化道反應，如厭食、胃脹、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。可能與二甲雙胍在胃內快速溶解后高濃度附著(zhù)于消化道黏膜產(chǎn)生刺激作用有關(guān)。這些不良反應通常較輕，一般發(fā)生在治療早期（大多10周之內），多數患者可以耐受。隨著(zhù)治療時(shí)間的延長(cháng),不良反應可基本消失。改變劑型、從小劑量開(kāi)始，逐漸增加劑量是減少胃腸道初期不良反應的有效方法。如果服用的是普通片劑，應在餐中或餐后即服，以減少胃腸道反應；如果服用的是腸溶片，應在餐前15～30分鐘服。[1]

　　2.乳酸酸中毒

　　目前雖無(wú)確切的證據證明二甲雙胍與乳酸酸中毒有關(guān)，但二甲雙胍的降糖機制是抑制線(xiàn)粒體內乳酸向葡萄糖的轉化，故在應用中有可能致體內乳酸水平升高的。另外，二甲雙胍主要經(jīng)小腸吸收，原形經(jīng)腎排泄。因此服用過(guò)大劑量或在患者存在肝腎功能不全情況下，還是有可能引起乳酸大量蓄積中毒的。乳酸酸中毒是二甲雙胍最嚴重的不良反應，雖然發(fā)生率為0.003%，但死亡率高達50%[8]。但在掌握好禁忌證的前提下，長(cháng)期應用二甲雙胍不增加乳酸酸中毒風(fēng)險[2]。

　　3.維生素B12的缺乏

　　長(cháng)期應用二甲雙胍可影響維生素B12的吸收[5]，造成維生素B12的缺乏，引起巨幼紅細胞型貧血、神經(jīng)病變及精神障礙。二甲雙胍引起維生素B12吸收不良的機制尚有爭議，有觀(guān)點(diǎn)認為二甲雙胍改變了回腸黏膜鈣的代謝，而回腸維生素B12的吸收是鈣依賴(lài)性的，因此導致維生素B12吸收不良，從而伴發(fā)巨幼紅細胞貧血。一旦發(fā)生巨幼紅細胞貧血，應立即停服二甲雙胍，予以維生素B12注射液進(jìn)行治療，改善貧血的癥狀。長(cháng)期服用二甲雙胍的患者應定期做相關(guān)血液檢查，并且可以口服鈣劑、維生素B12片，避免此類(lèi)不良反應的發(fā)生。

　　4.頭痛頭暈

　　某些神經(jīng)系統上的影響，導致頭痛、頭暈、疲乏。這種副反應的發(fā)病率要明顯少于胃腸道反應。一般發(fā)生在治療初期。隨著(zhù)用藥時(shí)間延長(cháng)可逐漸消失。

　　5.皮膚損害

　　極個(gè)別患者可能出現如皮疹[6]、脫發(fā)[7]、全身剝脫性皮炎、臍內皮膚潰爛等皮膚過(guò)敏反應。出現皮疹、脫發(fā)等較輕的皮膚反應時(shí)，給予停藥處理，癥狀便可消失。若出現上述較嚴重的皮膚反應時(shí)，應立即停藥，清理創(chuàng )面的同時(shí)采用地塞米松等有效抑制免疫，并予抗炎、抗過(guò)敏。同時(shí)采用小劑量胰島素靜脈滴注，有效控制血糖水平，利于創(chuàng )面愈合。

　　如何在肝腎功能不全患者中合理使用二甲雙胍？

　　在腎功能不全患者中的使用

　　二甲雙胍主要以原形由腎臟從尿中排出，清除迅速，12～24h大約可清除90%。二甲雙胍腎清除率約為肌酐清除率的3.5倍，且經(jīng)腎小管排泄是二甲雙胍清除的主要途徑。因此，雖然二甲雙胍本身對腎臟沒(méi)有損害。但是腎功能受損的患者，使用二甲雙胍可能導致藥物在體內蓄積，增加乳酸酸中毒發(fā)生的風(fēng)險[2]。因此雖然新版《共識》中增加了國外指南意見(jiàn)，即ADA糖尿病指南提出eGFR在30-45ml/(min·1.73m2)使用二甲雙胍安全，放寬了二甲雙胍用于中度腎功能不全T2DM患者的限制。但我國共識依舊將eGFR<45ml/(min·1.73m2)作為禁忌[3]。

　　在肝功能異常患者中的使用

　　二甲雙胍引起肝損害比較罕見(jiàn)，有報道二甲雙胍可誘發(fā)乙肝患者肝功能損害[11]。二甲雙胍通過(guò)胃腸道吸收進(jìn)入血液循環(huán)后，幾乎不與血漿蛋白結合，不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，在體內也不降解，直接作用于肝臟和肌肉，減少肝臟糖異生，增加肌肉葡萄糖酵解。由此可見(jiàn)，二甲雙胍無(wú)肝毒性，肝功能無(wú)損傷的患者在常規用藥范圍內服用，不會(huì )對肝功能造成損害。[4]

　　綜上，雖然二甲雙胍在應用過(guò)程中存在一些副反應，但胃腸道反應外，多極其罕見(jiàn)或輕微，且多數可通過(guò)相關(guān)干預措施進(jìn)行改善或避免。雖然二甲雙胍已經(jīng)過(guò)近60多年的臨床驗證，其長(cháng)期安全性不容置疑，但臨床副作用也應清醒地認識，方能做到應用游刃有余。