1型糖尿病占糖尿病患者總數的5%~10%，其中多數為兒童及青少年，終生需要注射外源性胰島素，造成無(wú)數家庭精神上和經(jīng)濟上的巨大壓力。1型糖尿病的防治始終是一個(gè)重要課題。迄今詳盡的1型糖尿病的病因和發(fā)病機制仍然不詳，但是胰島β細胞受到自身免疫攻擊而選擇性破壞導致胰島素絕對缺乏已成為共識。近年來(lái)國際上為防治1型糖尿病做出了許多努力。1型糖尿病TrialNet就是其中的代表。1型糖尿病TrialNet是一個(gè)國際研究者協(xié)作網(wǎng)，由18個(gè)臨床中心組成實(shí)施臨床試驗，旨在探討預防、延遲以及逆轉1型糖尿病的進(jìn)程。

　　此前研究表明單個(gè)胰島自身抗體陽(yáng)性較多個(gè)胰島自身抗體陽(yáng)性時(shí)1型糖尿病的總體風(fēng)險會(huì )更低，但另一種自身抗體的出現則可能使風(fēng)險進(jìn)一步增加，使其變得高危。2016年TrialNet研究組在Diabetologia雜志報道了1型糖尿病糖耐量正常的親屬胰島自身抗體前瞻性隨訪(fǎng)結果。本研究入選了983例基線(xiàn)糖耐量正常、單個(gè)自身抗體陽(yáng)性的1型糖尿病親屬，平均年齡為16.2歲，評估和測定GADA(谷氨酸脫羧酶抗體)、IA-2A(胰島素瘤相關(guān)抗原2抗體)及IAA(胰島素自身抗體)，對上述三種自身抗體均陽(yáng)性者進(jìn)一步檢測ZnT8A(鋅離子轉運蛋白8抗體)及ICA(胰島細胞抗體)。

　　本研究發(fā)現983例親屬中有118例(12.0%)至少出現第二種胰島自身抗體陽(yáng)性，基線(xiàn)時(shí)單獨GADA陽(yáng)性(68%)較IAA(26%)和IA-2A(6%)更常見(jiàn)，但所有這三種抗體陽(yáng)性者未來(lái)出現其他自身抗體陽(yáng)性的發(fā)生風(fēng)險相當。單個(gè)抗體持續陽(yáng)性的親屬5年內有22%的累積風(fēng)險進(jìn)展為多個(gè)自身抗體陽(yáng)性，而多個(gè)抗體陽(yáng)性與疾病相關(guān)性更強。第二個(gè)抗體的出現不僅僅限于兒童早期，也出現在兒童晚期和成人階段。初始抗體的類(lèi)型不影響疾病的風(fēng)險，但發(fā)病風(fēng)險與GADA滴度有關(guān)。盡管單個(gè)抗體陽(yáng)性親屬早期進(jìn)展為糖尿病的總體風(fēng)險很低，但研究表明出現第二個(gè)抗體則大大增加發(fā)生糖尿病的風(fēng)險。此外，隨訪(fǎng)期間出現多種自身抗體陽(yáng)性的親屬與基線(xiàn)時(shí)多種自身抗體呈陽(yáng)性的親屬相比糖尿病發(fā)生風(fēng)險相當。總之，從單個(gè)抗體陽(yáng)性轉換為多個(gè)抗體陽(yáng)性意味著(zhù)疾病在進(jìn)展，與增加臨床糖尿病發(fā)生的風(fēng)險相關(guān)。

　　進(jìn)一步分析發(fā)現，受試者越年輕，出現其它抗體陽(yáng)性的風(fēng)險越高，但一個(gè)階段的自身免疫進(jìn)展為下一個(gè)階段的自身免疫不僅僅限于在兒童早期，在兒童后期也出現一個(gè)互補的緩慢進(jìn)展的途徑發(fā)展胰島自身免疫和1型糖尿病風(fēng)險。與嬰兒期的“經(jīng)典”途徑(主要針對胰島素自身抗體)相比，這個(gè)互補途徑主要針對GAD抗原啟動(dòng)自身免疫。HLA-II類(lèi)基因型可增加這種自身免疫風(fēng)險，GAD自身免疫進(jìn)展與HLA-DR3-DQ2以及DR4-DQ8單體型有關(guān)，早期進(jìn)展為多個(gè)抗體陽(yáng)性則與DQ2/DQ8以及DQ8/DQ8基因型有關(guān)，但在成人階段高危和中危HLA基因型之間進(jìn)展為多個(gè)抗體陽(yáng)性的風(fēng)險是相似的，提示自身免疫存在異質(zhì)性。在1型糖尿病發(fā)病過(guò)程中澄清異質(zhì)性的確切概念以及識別其基本的機制對疾病預防有潛在重要的作用，為精準靶向免疫干預策略提供可能。

　　本文另一個(gè)重要意義在于胰島自身免疫階梯式進(jìn)程為1型糖尿病預防試驗選擇中間終點(diǎn)提供了設計機會(huì )，如對不同風(fēng)險水平的系列亞組親屬篩查可獲得最大化效益。本文的優(yōu)勢在于研究隊列大，按照標準協(xié)議每6~12個(gè)月隨訪(fǎng)1次，所有抗體中心化檢測。當然也存在某些不足如隨訪(fǎng)時(shí)間不長(cháng)(隨訪(fǎng)中位數為2.2年)、GAD抗體檢測方法的變動(dòng)、部分親屬由于血清抗體存在陰轉陽(yáng)或陽(yáng)轉陰的變換導致重復篩查率低或納入缺失可能等。