中國1型糖尿病（T1DM）現況與規范胰島素治療的必要性

　　一、中國T1DM患者生存狀況

　　（一）中國T1DM患者血糖達標率低

　　2003年北京地區兒童青少年糖尿病控制管理狀況調查研究顯示，平均年齡12歲的T1DM患者平均糖化血紅蛋白（HbA1c）為9.8%，在西太平洋地區各國家和地區排名中位列第9，血糖控制不良者占64.2%[1]。2004年上海地區兒童青少年糖尿病血糖控制調查發(fā)現，15歲以前發(fā)病患者平均HbA1c為8.9%[2]。來(lái)自廣東省T1DM轉化醫學(xué)研究2011年的數據顯示，年齡中位數29.6歲的T1DM患者平均HbA1c為8.6%[3]。2013年北京地區T1DM兒童血糖控制管理狀況研究顯示，18歲以下患者平均HbA1c為8.5%，血糖控制達標率僅15.0%[4]。2013年重慶、武漢、成都地區的T1DM兒童青少年生存質(zhì)量調查及分析發(fā)現，12歲以上青少年HbA1c>7.5％者占39.3%[5]。我國上述調查觀(guān)察的患者數量較少，雖然不能完全反映實(shí)際情況，但已顯示與2009年美國"SEARCHforDiabetesinYouth"研究調查中20歲以下T1DM患者HbA1c達標率為44.4%、平均HbA1c水平為8.18％相比，有一定差距[6]。

　　（二）中國1型糖尿病患者急慢性并發(fā)癥發(fā)生率高

　　2002年美國一項T1DM急性并發(fā)癥調查研究顯示，T1DM患者糖尿病酮癥酸中毒（DKA）的發(fā)生率為8/100次人年，嚴重低血糖事件的發(fā)生率為19/100次人年[7]。美國Joslin糖尿病中心"50年獎?wù)?quot;項目隨訪(fǎng)的351例50年以上病程的T1DM患者中有超過(guò)40％的患者未合并糖尿病相關(guān)并發(fā)癥[8]。而廣東省T1DM轉化醫學(xué)研究的調查顯示，T1DM患者的DKA發(fā)生率達26.4次／100人年[9]。另一項針對西太平洋地區T1DM患者的流行病學(xué)調查研究也表明，中國大陸地區T1DM患者的低血糖事件發(fā)生率高達38.8次／100人年，且微血管并發(fā)癥發(fā)生率位于各地區前列[10]。

　　（三）中國T1DM患者壽命短

　　美國Joslin糖尿病中心"50年獎?wù)?quot;項目在1997至2007年間共招募到443例病程長(cháng)于50年的T1DM患者，而2012年由中華醫學(xué)會(huì )糖尿病學(xué)分會(huì )啟動(dòng)的"呵護生命，攜手同行"T1DM患者關(guān)愛(ài)項目招募的病程30年以上的T1DM患者僅為105例[8]。

　　二、中國T1DM胰島素治療方案與國外差異

　　中國3C研究發(fā)現，國際倡導的"基礎＋餐時(shí)"胰島素強化治療方案在我國應用率低，接受調查的764例T1DM患者，僅34.7％使用每日注射4次的基礎加餐時(shí)胰島素治療方案，而有45.0％采用每日2針的胰島素治療方案，且使用每日2次注射方案者以?xún)和⑶嗌倌昃佣郲11]。廣東省T1DM轉化醫學(xué)研究對1270例入組患者的分析顯示，僅有12.5％的患者使用胰島素泵治療，34.3％的患者使用每日注射4次的基礎加餐時(shí)胰素治療方案[9]。西太平洋地區T1DM流行病學(xué)調查顯示，我國胰島素治療以每日2次方案者居多（占67.9%），持續皮下胰島素輸注（CSII）使用率較低（4.7%），與西方國家相比有顯著(zhù)差距[10,12]。

　　三、規范中國T1DM胰島素治療的必要性

　　規范我國T1DM胰島素治療，有利于患者達到良好的血糖控制，減少血糖波動(dòng)，降低低血糖和糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險，提高患者生活質(zhì)量、延長(cháng)壽命。本指南根據中國T1DM特點(diǎn)，參考國際主流指南、大型臨床研究結果，對胰島素類(lèi)型和胰島素治療方案的選擇、胰島素劑量的確定和調整策略、血糖監測和評估的方法等方面做出相應的規范和指導。

　　胰島素類(lèi)型

　　一、按制劑來(lái)源分類(lèi)

　　分為動(dòng)物胰島素、人胰島素、人胰島素類(lèi)似物。

　　二、按作用時(shí)間分類(lèi)

　　1．胰島素：

　　短效胰島素，也稱(chēng)常規胰島素；中效胰島素，如中性魚(yú)精蛋白胰島素。長(cháng)效胰島素，如魚(yú)精蛋白鋅胰島素。

　　2．胰島素類(lèi)似物：

　　速效胰島素類(lèi)似物，包括賴(lài)脯胰島素、門(mén)冬胰島素和谷賴(lài)胰島素。長(cháng)效胰島素類(lèi)似物，目前國內有甘精胰島素和地特胰島素。

　　常規胰島素是目前廣泛使用的靜脈輸注胰島素劑型，速效胰島素類(lèi)似物可靜脈輸注，但評估和注意事項較多，未被廣泛推薦。中效胰島素、長(cháng)效胰島素及其類(lèi)似物只能用于皮下注射，不能用于靜脈輸注（表1）。

　　T1DM胰島素治療

　　一、T1DM胰島素治療原則[13,14,15,16,17,18,19,20,21]

　　1．T1DM患者因自身胰島素分泌絕對缺乏，完全或部分需要外源性胰島素替代以維持體內糖代謝平衡和生存。

　　2．T1DM患者胰島功能差，需要通過(guò)外源性胰島素以模擬生理性胰島素分泌方式進(jìn)行胰島素補充，基礎加餐時(shí)胰島素治療是T1DM首選胰島素治療方案。

　　3．應用基礎加餐時(shí)胰島素替代治療，盡可能避免低血糖的前提下使血糖達標，能夠降低T1DM遠期并發(fā)癥發(fā)生率。

　　4．建議胰島素治療方案應個(gè)體化，方案的制定需兼顧胰島功能狀態(tài)、血糖控制目標、血糖波動(dòng)幅度與低血糖發(fā)生風(fēng)險。

　　5．基礎加餐時(shí)胰島素替代治療方法包括每日多次胰島素注射（multipledailyinjection，MDI）和持續皮下胰島素輸注（CSII）。

　　二、T1DM胰島素治療方案

　　（一）MDI

　　基礎胰島素可通過(guò)中效胰島素、長(cháng)效胰島素或長(cháng)效胰島素類(lèi)似物給予，餐時(shí)胰島素可通過(guò)短效胰島素、或速效胰島素類(lèi)似物給予（表2）。與中效胰島素相比，長(cháng)效胰島素類(lèi)似物空腹血糖控制更好，夜間低血糖發(fā)生風(fēng)險更低。

　　（二）CSII

　　1．采用人工智能控制的胰島素輸入裝置，持續皮下胰島素輸注短效胰島素或速效胰島素類(lèi)似物提供基礎和餐時(shí)胰島素，可模擬生理性胰島素分泌模式。

　　2．中效胰島素、長(cháng)效胰島素、長(cháng)效胰島素類(lèi)似物及預混胰島素不能用于持續皮下胰島素輸注。

　　3．速效胰島素類(lèi)似物吸收快、起效迅速，在持續皮下胰島素輸注中更具優(yōu)勢。

　　4．胰島素泵使用適應證：（1)MDI方案血糖控制不理想者；（2）頻發(fā)低血糖和／或發(fā)生無(wú)癥狀低血糖者；（3）妊娠糖尿病患者；（4）對胰島素極度敏感者（胰島素泵比皮下注射更精確）；（5）既往發(fā)生過(guò)黎明現象者（此類(lèi)患者可通過(guò)提高基礎胰島素量來(lái)對抗清晨高血糖）；（6）因神經(jīng)病變、腎病、視網(wǎng)膜病變等糖尿病并發(fā)癥或根據病情需要加強血糖管理者；（7）實(shí)施MDI方案的患者有意愿且有良好的自我管理能力者，包括頻繁的自我血糖監測、碳水化合物計算、胰島素劑量調整。

　　三、胰島素初始劑量

　　（一）MDI方案

　　1．初始MDI方案：

　　1）體重在成年理想體重正負20％以?xún)鹊腡1DM，若無(wú)特殊情況每日胰島素需要總量0.4~0.8U/kg，每日總量也可以最小劑量12~18U起始；兒童根據年齡、體重及血糖情況酌情處理。（2）每日胰島素基礎量=全天胰島素總量×（40%~60%），長(cháng)效胰島素一般1次注射，中效胰島素可每日1次或每日2次注射。（3）每日餐時(shí)量一般按餐時(shí)總量的35%、30%、35％分配在早中晚餐前。

　　2．CSII方案改換MDI方案[22]：

　　1)1天胰島素總量（U）=現用胰島素劑量總和（U）（部分患者每日胰島素總劑量需要增加10%~20%）。（2)3次餐前短效或速效胰島素加睡前1次中效胰島素治療方案：早餐前胰島素劑量＝CSII早餐前大劑量＋早餐前至午餐前的基礎輸注率總和，中餐前胰島素劑量＝CSII中餐前大劑量＋中餐前至晚餐前的基礎輸注率總和，晚餐前胰島素劑量=CSII晚餐前大劑量＋晚餐前至睡前的基礎輸注率總和，睡前中效胰島素劑量=睡前至次日早餐前的基礎輸注率總和。（3)3次餐前短效或速效胰島素加睡前1次長(cháng)效胰島素類(lèi)似物治療方案：早餐前胰島素劑量＝CSII早餐前大劑量，中餐前胰島素劑量＝CSII中餐前大劑量，晚餐前胰島素劑量＝CSII晚餐前大劑量，睡前長(cháng)效胰島素類(lèi)似物劑量大約相當于CSII全天基礎輸注率總和。（4)3次餐前短效或速效胰島素，早餐前及睡前各加1次中效胰島素治療方案：早餐前胰島素劑量=CSII早餐前大劑量，早餐前中效胰島素劑量＝CSII早餐前至晚餐前胰島素的基礎輸注率總和，中餐前胰島素劑量＝CSII中餐前大劑量，晚餐前胰島素劑量＝CSII晚餐前大劑量＋晚餐前至睡前的基礎輸注率總和，睡前中效胰島素劑量＝睡前至次日早餐前的基礎輸注率總和。

　　（二）CSII方案[22]

　　（1）初始CSII方案的患者1天胰島素總量（U）=體重（kg）×（0.4~0.5)U/kg；（2）由MDI轉換為CSII方案：MDI方案的患者1天胰島素總量（U）=用泵前胰島素用量（U）×（70%~100%）；（3）每日基礎量＝全天胰島素總量×（60%~40%），T1DM常規分為6或更多個(gè)時(shí)間段，以盡量減少或避免低血糖事件，或根據血糖情況分段設置基礎輸注率；（4）餐時(shí)追加量=全天胰島素總量×（40%~60%），根據早中晚三餐比例一般按1/3、1/3、1/3或1/5、2/5、2/5分配，之后根據血糖監測結果調整。

　　四、特殊情況下的胰島素治療

　　T1DM自然病程中胰島功能衰竭速度存在個(gè)體差異，胰島素治療根據患者胰島功能的衰竭程度和對胰島素的敏感性差異，遵循個(gè)體化原則。

　　（一）T1DM蜜月期

　　1．初診T1DM患者經(jīng)胰島素規范治療后可出現受損的胰島功能部分緩解期，可短期停用胰島素，或每日使用很少量胰島素治療，其血糖水平也能維持在接近正常或正常的范圍內[23,24]，此階段稱(chēng)為T(mén)1DM蜜月期。在此階段根據血糖監測情況，可每日≤3次小劑量胰島素（包括預混胰島素）注射，但應以維持血糖達標為準。

　　2．T1DM蜜月期仍應進(jìn)行血糖監測，對于出現血糖波動(dòng)大、血糖不易控制，需頻繁調整胰島素用量者建議及時(shí)評估患者胰島功能并及時(shí)改用胰島素強化治療方案[13,14,17,25]。

　　（二）脆性糖尿病階段

　　1．脆性糖尿病階段是指由于胰島β細胞功能完全衰竭，出現血糖巨幅波動(dòng)，高血糖與低血糖同日內交替出現，頻發(fā)不可預知的嚴重低血糖；可發(fā)生酮癥酸中毒；糖尿病急慢性并發(fā)癥的發(fā)生率及糖尿病相關(guān)的死亡率均較高[26,27,28]。一定病程后T1DM可進(jìn)入脆性糖尿病階段，少數進(jìn)展迅速的T1DM在確診時(shí)即可進(jìn)入脆性糖尿病階段。

　　2．脆性糖尿病階段的胰島素治療，建議使用CSII方案[26,27,28]，或速效胰島素類(lèi)似物聯(lián)合長(cháng)效胰島素類(lèi)似物方案。聯(lián)合應用非促泌劑類(lèi)的口服藥可能有助于減輕血糖波動(dòng)，但尚缺少臨床證據。

　　（三）兒童青少年T1DM

　　1．兒童青少年T1DM可采用短效胰島素、中效胰島素或長(cháng)效胰島素進(jìn)行方案組合，近年來(lái)也有部分胰島素類(lèi)似物被中國食品藥品監督管理局（CFDA）批準用于兒童和青少年糖尿病的治療，包括門(mén)冬胰島素（2歲以上）、賴(lài)脯胰島素（12歲以上）、地特胰島素（6歲以上）和甘精胰島素（6~18歲適應證獲批過(guò)程中）。

　　2．因特殊情況無(wú)法堅持基礎加餐時(shí)胰島素治療方案的兒童青少年患者，如短期使用預混胰島素治療，必須加強血糖監測、及時(shí)根據血糖情況重新調整胰島素治療方案，避免長(cháng)期血糖不達標帶來(lái)的各種急、慢性并發(fā)癥。

　　3．青春期患者為維持正常生長(cháng)發(fā)育，應保證足夠能量攝入，此時(shí)可適當增加胰島素用量。

　　4．進(jìn)入青春期后，體內性激素、生長(cháng)激素等胰島素拮抗激素分泌增多，胰島素需要量增加；血糖水平較青春期前明顯升高且波動(dòng)較大，需要加強血糖監測，適時(shí)調整胰島素治療方案。

　　（四）T1DM合并妊娠

　　1．T1DM合并妊娠可采用短效胰島素、中效胰島素或長(cháng)效胰島素進(jìn)行方案組合，或使用胰島泵治療。目前經(jīng)CFDA批準可用于妊娠糖尿病和糖尿病合并妊娠患者的胰島素類(lèi)似物制劑是門(mén)冬胰島素和地特胰島素。

　　2．T1DM女性患者無(wú)論在妊娠前、妊娠期及產(chǎn)后都應保證充足的營(yíng)養和良好的血糖控制。

　　3．妊娠時(shí)胎盤(pán)分泌的孕激素、雌激素有拮抗胰島素作用，胎盤(pán)分泌的胰島素酶使血液中胰島素水平和活性降低，妊娠中后期胰島素需要量，尤其是日間胰島素需要量增加。隨著(zhù)胎盤(pán)娩出，拮抗胰島素的激素及破壞胰島素的酶急劇減少或消失，分娩后患者胰島素的需要量快速減少，一般分娩后2~3d胰島素可減量至原量的1/3~1/2。

　　（五）其他特殊情況

　　1．T1DM超重或肥胖者存在胰島素抵抗，胰島素需要量增加，必要時(shí)可聯(lián)合二甲雙胍（10歲以下兒童禁用）。

　　2．T1DM合并感染和處于應急狀態(tài)時(shí)，胰島素需要量增加。

　　3．T1DM患者禁食時(shí)，仍然需要基礎胰島素補充，之后根據進(jìn)食和血糖逐漸恢復并調整餐時(shí)胰島素。

　　4．腎功能衰竭者根據血糖監測結果適當減少胰島素用量。

　　五、影響胰島素作用的因素[29]

　　（一）影響胰島素作用的常見(jiàn)因素

　　若患者血糖控制不理想，應考慮下列因素的可能[13,14]：（1）注射方法和注射部位是否正確；（2）自我血糖監測是否規范；（3）自我管理意識和技巧；（4）生活方式尤其是飲食和運動(dòng)不規律；（5）心理與社會(huì )心理困境；（6）其他可能的原因，如胃輕癱等。

　　（二）影響胰島素作用的其他因素[29]

　　1．拮抗胰島素作用的因素

　　（1）糖皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、胰高血糖素、雌激素、口服避孕藥、甲狀腺素、腎上腺素、噻嗪類(lèi)利尿劑、苯妥英鈉等可升高血糖濃度，合用時(shí)應調整胰島素用量；（2）某些鈣通道阻滯劑如可樂(lè )定、丹那唑、生長(cháng)激素、肝素、H2受體拮抗劑、嗎啡等藥物可改變糖代謝，使血糖升高，因此與上述藥物合用時(shí)，胰島素應適當加量；（3）吸煙可通過(guò)釋放兒茶酚胺而拮抗胰島素的降糖作用，還能減少皮膚對胰島素的吸收，因此吸煙的T1DM患者突然戒煙時(shí)應適當減少胰島素用量。

　　2．協(xié)同胰島素作用的因素

　　（1）雄激素、單胺氧化酶或抑制劑可增強胰島素的降糖作用；（2）抗凝血藥物、水楊酸鹽、磺胺類(lèi)藥及抗腫瘤藥物甲氨蝶呤等可與胰島素競爭結合血漿蛋白，從而使血液中游離胰島素水平增高；（3）中等量至大量的乙醇可增強胰島素引起的低血糖作用，引起嚴重、持續的低血糖，在空腹或肝糖原貯備較少的情況下更易發(fā)生；（4）奎尼丁、氯喹、奎寧等可延緩胰島素的降解，使血中胰島素濃度升高從而加強其降糖作用；（5）血管緊張素轉化酶抑制劑、溴隱亭、氯貝特、酮康唑、鋰、茶堿、甲苯咪唑可通過(guò)不同方式直接或間接影響致血糖降低，胰島素同上述藥物合用時(shí)應適當減量；（6）奧曲肽可抑制生長(cháng)激素、胰高血糖素及胰島素的分泌，并使胃排空延遲及胃腸道蠕動(dòng)減緩，引起食物吸收延遲，從而降低餐后高血糖，在開(kāi)始使用奧曲肽時(shí)，胰島素應適量減量，以后再根據血糖調整。

　　T1DM血糖監測與評估

　　一、T1DM血糖監測方法

　　血糖監測對反映降糖治療的效果及指導治療方案的調整有重要的意義。血糖監測方法包括應用血糖儀進(jìn)行的自我血糖監測（SMBG）、動(dòng)態(tài)血糖監測（CGM）和HbA1c的測定。其中SMBG是血糖監測的基本形式[19,30]。

　　（一）SMBG[12,13,14,15,19,30]

　　1．血糖達標者每天監測4次血糖（早餐前、中餐前、晚餐前、睡前）。

　　2．治療開(kāi)始階段或出現以下情形時(shí)可增加SMBG頻率至7次/d或以上（包括進(jìn)餐前后、睡前、運動(dòng)前后、發(fā)生低血糖時(shí)）：血糖控制不達標；強烈的血糖控制意愿而HbA1c未達標者；低血糖事件發(fā)生頻率增加或對低血糖癥狀的感知降低；應激狀態(tài)；備孕、孕期和哺乳期；處于特殊生活狀態(tài)（如長(cháng)時(shí)間駕駛、從事高危活動(dòng)或外出旅游等）。

　　（二）HbA1c監測[13,14,15,19,30]

　　血糖控制良好的情況下，成人T1DM患者每3~6個(gè)月、兒童和青少年T1DM患者每3個(gè)月檢測1次HbA1c。

　　（三）CGM監測[12,13,14,15,19,30]

　　1．CGM監測是SMBG有益的補充，推薦有條件的患者血糖波動(dòng)較大時(shí)進(jìn)行CGM監測。

　　2．存在以下情況的T1DM患者強烈推薦采用CGM監測方案：（1）新生兒、嬰幼兒、學(xué)齡前兒童、妊娠期血糖波動(dòng)較大時(shí)；（2）有嚴重并發(fā)癥或正在接受可能導致血糖波動(dòng)的治療者；（3）現階段有無(wú)感知的低血糖、夜間低血糖、較高頻率的低血糖事件（每周2次以上），嚴重影響生活者。

　　二、T1DM血糖評估方法

　　（一）HbA1c達標

　　1．綜合考慮每日活動(dòng)量、良好血糖控制的意愿、發(fā)生并發(fā)癥的可能性、合并癥、低血糖發(fā)生頻率和低血糖史等因素，為每個(gè)T1DM患者制定個(gè)體化的糖化目標。一般成人T1DM合理的HbA1c控制目標是<7.0%。無(wú)低血糖、病程較短、預期壽命較長(cháng)和無(wú)明顯心腦血管并發(fā)癥者建議目標更嚴格（<6.5％）。

　　2．年齡<18歲的青少年患者HbA1c目標為<7.5%。

　　3．其他特殊人群或情況下，血糖達標目標遵從個(gè)體化原則：老年患者如無(wú)并發(fā)癥且預期壽命長(cháng)者，HbA1c目標為<7.5%；合并輕中度并發(fā)癥者HbA1c目標為<8.0%；合并嚴重并發(fā)癥、一般情況差者HbA1c目標為<8.5%。

　　（二）低血糖

　　1．低血糖指有典型低血糖癥狀且血糖≤3.9mmol/L，典型癥狀：冷汗、饑餓、頭痛、惡心、眩暈、心悸、震顫、虛弱，嚴重者可有腦功能受損癥狀。

　　2．無(wú)癥狀性低血糖指不伴有典型低血糖癥狀但血糖≤3.9mmol/L的低血糖事件；癥狀性低血糖指有低血糖癥狀但沒(méi)有血糖監測值（但推測其癥狀由血糖≤3.9mmol/L引起）的低血糖事件；相對低血糖指患者自覺(jué)有低血糖的典型癥狀，并自認為發(fā)生了低血糖但血糖>3.9mmol/L的低血糖事件；嚴重低血糖指患者不能自救，需要他人幫助、需要緊急救治的低血糖事件。

　　3．有低血糖風(fēng)險的患者在每次就診時(shí)應該詢(xún)問(wèn)癥狀性和無(wú)癥狀性低血糖，對于無(wú)癥狀低血糖或出現過(guò)一次或多次嚴重低血糖的患者，應該重新評估其治療方案。

　　4．如患者有無(wú)癥狀低血糖或嚴重低血糖事件，應該放寬血糖控制目標，嚴格避免近期再次發(fā)生無(wú)癥狀性低血糖或嚴重低血糖事件的風(fēng)險。

　　（三）血糖波動(dòng)

　　1．日內血糖波動(dòng)的評估指標包括平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）、血糖水平的標準差（SDBG）、血糖波動(dòng)于某一范圍的時(shí)間百分比、曲線(xiàn)下面積或頻數分布、最大血糖波動(dòng)幅度（LAGE）、M-值。

　　2．日間血糖波動(dòng)的評估指標包括空腹血糖變異系數（FPG-CV）和日間血糖平均絕對差（MODD）。

　　3．餐后血糖波動(dòng)的評估指標包括平均進(jìn)餐波動(dòng)指數（MIME）和餐后血糖的時(shí)間與曲線(xiàn)下面積增值（IAUC）。