近日，國際乳腺癌重量級學(xué)術(shù)活動(dòng)的“收官之作”——圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì )（SABCS）在美國盛大召開(kāi)。SABCS是全球最具影響力、規模最大的專(zhuān)業(yè)乳腺癌學(xué)術(shù)會(huì )議之一，學(xué)術(shù)內容涵蓋基礎、臨床、預防以及轉化醫學(xué)等多個(gè)方面的最新研究。

本文著(zhù)重對乳腺癌預防專(zhuān)場(chǎng)進(jìn)行介紹。乳腺癌預防專(zhuān)場(chǎng)有三個(gè)講題，分別是“低劑量他莫西芬及其他策略?xún)?yōu)化預防性治療”、“高危婦女乳腺癌監測的目標方法：最新技術(shù)的更新和使用方法”、“遲還是早：考慮風(fēng)險隨著(zhù)時(shí)間的推移，以及對管理的影響”。

“低劑量他莫西芬及其他策略?xún)?yōu)化預防性治療”

來(lái)自熱亞那加萊拉醫院的DeCensi教授作了題為“低劑量他莫西芬及其他策略?xún)?yōu)化預防性治療”的報告。

權威數據表明，癌癥預防治療的使用率非常低。原因主要包括對副作用的恐懼、不同程度的出現更年期癥狀，以及罕見(jiàn)的嚴重不良事件。此外，歐洲的醫生不愿意開(kāi)具乳腺癌預防性治療藥物的原因包括：預防性用藥在大多數國家超出了說(shuō)明書(shū)范圍、在臨床實(shí)踐中應用風(fēng)險模型存在困難、醫生無(wú)法給出非常明確的建議、缺乏可靠的敏感生物標志物評價(jià)療效、預防性治療缺乏商業(yè)利益。要推行預防性治療，關(guān)鍵在于決策輔助工具，以提高對乳腺癌風(fēng)險的認識，并更好地理解拒絕預防治療者的心理因素。

預防性治療策略的實(shí)施，應該嘗試更好地完善所謂的ABC范式——有效和安全的藥物、可靠的相關(guān)生物標記物、高風(fēng)險人群的識別。

在生物標記物方面，根據IBIS-I試驗的結果，提出了使用乳腺鉬靶檢查腺體密度的方法。試驗數據表明，在使用他莫昔芬治療1年至1年半后，進(jìn)行乳腺鉬靶檢查，測得腺體密度降低10%以上的女性，隨后的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險降低了63%[1]。

在高風(fēng)險人群的識別方面，研究表明，在組織學(xué)診斷為乳腺癌前病變的女性患者更多的應用預防性?xún)确置谥委煟ǚ堑湫蛯Ч茉錾?ADH)、導管原位癌和小葉原位癌(DCIS和LCIS)。此外，BRCA基因突變的攜帶者、Gail/Tyrer-Cuzick/BCSC模型中被評為高危的女性也是預防性治療的適用人群。

為了增加預防性藥物的效用，較安全的給藥方式包括低劑量用藥、他莫昔芬與雌激素相結合給藥，以及在靶器官局部用藥。一項隨機對照研究表明，低劑量他莫昔芬（1mg、5mg）對Ki-67表達的影響與標準劑量相當，他莫昔芬的最小有效劑量可以允許低于20mg/天[2]。

基于以上這些因素，DeCensi教授團隊啟動(dòng)了他莫昔芬降級治療的III期臨床試驗，他們認為在較短的時(shí)間內給予較低劑量的內分泌治療可以有效地預防乳腺上皮內瘤變復發(fā)，但毒性低于標準劑量，應用他莫昔芬5mg/天，或者定義為“babytam”。對于激素敏感或未知的乳腺上皮內瘤變，包括ADH、LCIS或DCIS的婦女，術(shù)后3年給予Babytam或安慰劑。

共有500名年齡小于等于75歲的女性被納入，在5.1年的中位隨訪(fǎng)后，應用babytam顯著(zhù)降低了52%的復發(fā)率和75%的對側乳房事件。兩組之間的嚴重不良事件和患者回訪(fǎng)結果沒(méi)有差異，除了babytam每天出現潮熱的頻率略有增加，每天增加量不到一次[3]。這些結果為浸潤性乳腺癌前的疾病管理提供了一種新的治療選擇，并為Gail、Tyrer-Cuzick或BCSC模型的高危未患病女性的研究打開(kāi)了大門(mén)。

也有團隊應用依西美坦進(jìn)行類(lèi)似的研究，在乳腺癌手術(shù)前試驗的機會(huì )窗口中，將兩個(gè)較低的劑量與標準劑量進(jìn)行比較[4]。另一項HOT試驗中評估了他莫昔芬和血清雌激素結合的治療，主要是為了減少絕經(jīng)期癥狀，而且進(jìn)行激素替代療法的婦女加用他莫昔芬后乳腺癌患癌風(fēng)險及激素缺乏的風(fēng)險都得到了降低，結果是積極的。但由于WHI試驗的負面結果影響了本研究的患者招募，該研究的后續動(dòng)力不足[5]。

不過(guò)，這一概念現在正被一種結合了馬雌激素和Bazedoxifene的藥物重新提出。初步結果表明，藥物使用后發(fā)揮了良好的生物標志物調節效果[6]。經(jīng)皮4-羥基他莫昔芬(Afimoxifene)凝膠的使用也在積極的臨床試驗中，初步結果表明，這種外用的方法能夠使藥物在乳腺中達到足夠的活性濃度，并且能夠下調Ki-67水平[7]。

“高危婦女乳腺癌監測的目標方法：最新技術(shù)的更新和使用方法”

來(lái)自紀念斯隆·凱特琳癌癥中心的Jochelson教授作了題為“高危婦女乳腺癌監測的目標方法：最新技術(shù)的更新和使用方法”的報告。

Jochelson教授認為，在多項前瞻性隨機試驗中，僅篩查乳腺鉬靶已被證明可將乳腺癌死亡率降低約30%。但是，這些研究沒(méi)有考慮乳腺癌患者發(fā)病風(fēng)險的個(gè)體差異。隨著(zhù)對乳腺癌了解的增加，乳腺癌的風(fēng)險因素包括病理性的突變、年輕時(shí)接受胸部輻射、強家族史以及存在高危的癌前病變。很明顯，為了提高早期乳腺癌的檢出率和高風(fēng)險女性的預后，輔助乳房成像技術(shù)的開(kāi)展是必要的。此外，很明顯，不同的風(fēng)險類(lèi)型與乳腺癌的分子分型及表現形式息息相關(guān)，這些差異也可能導致其適合于不同的成像策略。

Jochelson教授介紹了標準的乳腺癌成像工具，如乳腺鉬靶和乳腺超聲，并將其與最新的乳腺癌成像技術(shù)進(jìn)行比較，包括數字乳腺斷層攝影，以及相對較新的生理成像篩查技術(shù)：數字乳腺增強造影、對比度增強的乳房MRI（在簡(jiǎn)略的乳房核磁共振成像中包含更實(shí)時(shí)的信息）。最后討論了如何根據特定的危險因素對篩查策略進(jìn)行微調，從而確定理想的篩查頻率、篩查開(kāi)始時(shí)間和結束時(shí)間，以及將乳腺鉬靶、超聲與乳腺MRI檢查相配合的策略。

“遲還是早：考慮風(fēng)險隨著(zhù)時(shí)間的推移，以及對管理的影響”

來(lái)自美國西北大學(xué)的Khan教授進(jìn)行了題為“遲還是早：考慮風(fēng)險隨著(zhù)時(shí)間的推移，以及對管理的影響”的講座。

Khan教授認為，癌癥的風(fēng)險管理圍繞著(zhù)以下幾個(gè)重要領(lǐng)域展開(kāi)：遺傳評估、監測建議、降低風(fēng)險的治療以及生活方式的改變。時(shí)間因素對所有這些領(lǐng)域都很重要，生活方式的改變可能是個(gè)例外。首先，在遺傳評估中，發(fā)病年齡是一個(gè)關(guān)鍵的參數。關(guān)于監測及降低風(fēng)險策略的決策是基于年齡和對癌癥風(fēng)險的時(shí)間依賴(lài)性估計，最常用的時(shí)間段是5年、10年和剩余壽命(到85歲或90歲)。但是，一般很少有人注意到真正受益的時(shí)間范圍。例如，監測建議是基于終生風(fēng)險而制定，而實(shí)際上受益(根據癌癥確診來(lái)定義)不能超過(guò)檢測的準備時(shí)間。

另一方面，降低風(fēng)險的治療策略（尤其是藥物治療）通常是基于對未來(lái)5年的風(fēng)險估計來(lái)制定。隨著(zhù)MRI監測、活檢、遺傳變異基因檢測的普及程度越來(lái)越高，越來(lái)越多的女性被認定為高危人群，應將“風(fēng)險閾值”作為風(fēng)險管理相關(guān)建議的參考因素。通常的監測建議是：對40多歲婦女的剩余壽命風(fēng)險(RLR)估計一般按40年以上來(lái)計算。然而，對這些非常長(cháng)期的預測的驗證仍然是有問(wèn)題的，相對而言，對10年時(shí)間框架的驗證是最可靠的。

對于攜帶BRCA突變的女性，乳腺MRI的監測間隔一般是1-2年，對于有家族史但BRCA未突變的女性，MRI監測可以每隔4年1次。預測BRCA1&2突變的女性平均臨床前可檢測期（影像學(xué)可檢測到癌癥之前的時(shí)間）估計為1-4年，而僅BRCA2突變的臨床前可檢測時(shí)間是2-7年。對于僅有家族史而B(niǎo)RCA基因未突變的婦女，類(lèi)似的評估不太可能超過(guò)10年。因此，考慮到10年風(fēng)險評估更高的可靠性，建議根據10年風(fēng)險而不是RLR加強篩查似乎是最合理的。

使用風(fēng)險降低藥物(RR-meds)的建議：與篩查相比，對于BRCA陰性的高風(fēng)險女性，服藥5年的風(fēng)險估計值為≥1.7%。但是，接受藥物預防性治療者的比例一直很低，原因之一可能是評估得出的5年風(fēng)險較低。在這種情況下，延長(cháng)計算風(fēng)險的時(shí)間似乎是合理的，因為他莫昔芬的保護作用已知可延長(cháng)至15年左右，芳香化酶抑制劑的作用時(shí)間也在這個(gè)范圍。綜上所述，使用10年風(fēng)險估計值，被證明比使用RLR或5年間隔更合適，尤其便于對乳腺癌高風(fēng)險女性的管理和咨詢(xún)，減輕醫患雙方的負擔。