匯總分析：CDK4/6抑制劑改善HR陽(yáng)性HER2陰性乳腺癌預后

細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4/6抑制劑（CDKI）可以聯(lián)合內分泌治療作為HR陽(yáng)性、HER2陰性的晚期或轉移性乳腺癌患者的一線(xiàn)/二線(xiàn)治療，最近的研究匯總分析了2019年之前所有提交給美國食品藥品監督管理局（FDA）的CDKI+內分泌治療3期隨機臨床試驗數據，發(fā)現幾乎所有患者都可能從這一方案中獲益。研究最近發(fā)表在《LancetOncology》。

研究共納入了7項研究，平均隨訪(fǎng)時(shí)間為19.7個(gè)月。排除了一系列的患者之后，匯總分析最終納入了4200名患者的數據，其中1320例患者接受芳香化物酶抑制劑（AI）+CDKI治療，932例接受安慰劑+AI治療，1296例接受氟維司群（Fulvestrant）+CDKI治療，652例接受氟維司群+安慰劑治療。研究主要根據患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）評估了治療效果。

結果發(fā)現，CDKI+內分泌治療的效果優(yōu)于安慰劑+內分泌治療，估計的中位PFS差異為8.8個(gè)月（范圍為6.8-13.3個(gè)月），相當于降低了41%的疾病進(jìn)展風(fēng)險（HR0.59,95%CI0.54-0.64）。

亞組分析結果均顯示CKDI具有更好的效果。在一線(xiàn)使用了AI治療的2252名患者中，CDKI+AI組與安慰劑+AI組的中位PFS差異為13.1個(gè)月（0.55,0.49-0.62）；在一線(xiàn)使用了氟維司群治療的396名患者中，CDKI+氟維司群治療組的中位PFS很長(cháng)，導致無(wú)法比較與安慰劑+氟維司群治療組的差異，但計算發(fā)現患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險下降了42%（0.58,0.42–0.80）；在二線(xiàn)及以上接受氟維司群治療的1552名患者中，使用了CKDI的患者中位PFS更長(cháng)，差異可達6.9個(gè)月（0.56,0.49-0.64）。

研究人員指出，CDKI+內分泌治療幾乎可以讓所有的HR陽(yáng)性患者受益，因此接下來(lái)的問(wèn)題可能就變成如何從這些患者中找出適合僅接受內分泌治療的人群。同時(shí)發(fā)表的評論指出，這一選擇可能要依賴(lài)于發(fā)現更多生物學(xué)標志物。目前正在進(jìn)行的臨床試驗或能為我們提供更多的信息，從而為患者提供更為個(gè)性化的治療，改善患者的預后。

PANTHER試驗：劑量密集化療降低HER2陽(yáng)性乳腺癌復發(fā)風(fēng)險

劑量密集型化療能夠改善早期乳腺癌患者的預后，抗HER2的曲妥珠單抗（Trastuzumab）治療則被譽(yù)為靶向治療的分水嶺。不過(guò)，兩種治療手段均可能帶來(lái)心臟毒性，因此兩者的聯(lián)用的方案至今無(wú)人嘗試。最近發(fā)表在《Cancer》上的PANTHER試驗則改變了這一現狀，發(fā)現聯(lián)合劑量密集型化療和曲妥珠單抗治療具有降低早期乳腺癌患者復發(fā)風(fēng)險的效果。

這項3期臨床試驗的二次分析研究共納入了342名來(lái)自歐洲的65歲以下的淋巴結陽(yáng)性或高風(fēng)險的淋巴結陰性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，其中335名患者接受了至少1次曲妥珠單抗治療，29例患者較早暫停了曲妥珠單抗治療。這些女性隨機分配接受常規化療或者劑量密集型化療。研究主要評估了患者的乳腺癌無(wú)復發(fā)生存期，在瑞典的患者還接受了超聲心動(dòng)圖檢查或多門(mén)控采集掃描（MUGA）檢查，以評估治療的心臟毒性。

經(jīng)過(guò)中位5.3年的隨訪(fǎng)之后發(fā)現，采用劑量密集型化療160名患者的患者的5年無(wú)復發(fā)生存率為89.1%，而采用了常規化療的182名患者的5年無(wú)復發(fā)生存率則為85.3%，劑量密集型化療組的復發(fā)風(fēng)險似乎降低了32%，但這一降幅并不具有統計學(xué)的差異（HR0.68,95%CI0.37-1.27;p=0.231）。

激素受體狀態(tài)對于結果沒(méi)有影響，激素受體（HR）陽(yáng)性（0.69,0.28-1.70）和陰性（0.75,0.31-1.78）患者的采用不同化療方案后的復發(fā)風(fēng)險沒(méi)有明顯的差異，兩者之間不存在明顯的相互作用（p=0.941）。治療后4年以及6年時(shí)的心臟檢查沒(méi)有發(fā)現HER2陽(yáng)性和HER2陰性患者之間的差異。

研究人員認為，雖然目前的研究沒(méi)有發(fā)現明顯的差異，但這一治療手段的有效性和安全性仍然有進(jìn)一步評估的必要，是否采用劑量密集型的化療可能會(huì )成為治療升級或降級的選擇之一。

PAKT試驗：加用AKT抑制劑明顯改善三陰性乳腺癌患者生存期

三陰性乳腺癌約占所有乳腺癌的10％~15％，不表達雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR），HER2也不擴增，導致治療讓人無(wú)從下手。三陰性乳腺癌內部的差異很大，雖然化療依然是其主要的治療手段，但近年來(lái)針對基因突變的靶向治療興起，比如最近的PAKT試驗就發(fā)現AKT抑制劑Capivasertib能夠為三陰性乳腺癌的患者帶來(lái)臨床獲益。研究最近發(fā)表在《JournalofClinicalOncology》上。

這項2期隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗共納入了140名未經(jīng)治療的轉移性三陰性乳腺癌女性。患者均會(huì )接受紫杉醇的化療，但隨機接受Capivasertib或安慰劑治療。研究主要關(guān)注了患者的PFS。同時(shí)，也分析了PIK3CA/AKT1/PTEN突變和患者療效的關(guān)系。

結果發(fā)現，紫杉醇+Capivasertib治療組的中位PFS為5.9個(gè)月，紫杉醇+安慰劑治療組的中位PFS為4.2個(gè)月，這一AKT抑制劑的加入能夠降低患者26%的疾病進(jìn)展風(fēng)險（HR0.74,95%CI0.50-1.08;單側p=0.06）。在PIK3CA/AKT1/PTEN突變的患者中，患者的PFS差異更為顯著(zhù)（9.3個(gè)月vs3.7個(gè)月），疾病進(jìn)展風(fēng)險下降70%（0.30,0.11-0.79）。

紫杉醇+Capivasertib治療組的中位總生存期（OS）為19.1個(gè)月，紫杉醇+安慰劑治療組的中位OS為12.6個(gè)月，患者的死亡風(fēng)險降低了39%（0.61,0.37-0.99;雙側p=0.04）。

在安全性方面，兩組最常見(jiàn)的3級不良事件分別是腹瀉（13％v1％）、感染（4％v1％）、中性粒細胞減少（3％v3％）、皮疹（4％v0％）和疲勞（4％v0％），紫杉醇+Capivasertib組出現的不良反應更多。

研究人員認為，在三陰性乳腺癌患者的一線(xiàn)紫杉醇治療中聯(lián)合使用AKT抑制劑Capivasertib可以延長(cháng)患者的PFS和OS且治療的毒性反應能夠較好地被耐受。對于帶有PIK3CA/AKT1/PTEN突變的患者，這一治療方案的效果更好，值得進(jìn)一步研究。