近年來(lái)癌癥的發(fā)病率及死亡人數逐年增高，已成為僅次于心臟病的第二大死因，乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，約占女性惡性腫瘤發(fā)病人數的30%，根據美國癌癥協(xié)會(huì )的統計，2019年全美約有27.1萬(wàn)患者被診斷為乳腺癌，4.2萬(wàn)患者死于乳腺癌，而且隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，乳腺癌發(fā)病率逐漸升高[1]。既往研究表明，乳腺癌的易患因素為遺傳[2]、初潮及絕經(jīng)年齡、生育第一胎的年齡、既往癌癥病史和生活方式[3-4]。

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明生活方式是影響乳腺癌發(fā)病率的首要原因，其中肥胖[5]、代謝綜合征[6]、Ⅱ型糖尿病[7]和高膽固醇血癥都被確定為乳腺癌危險因素，運動(dòng)則是乳腺癌發(fā)病的保護因素。

多年臨床實(shí)踐證實(shí)，體內膽固醇代謝紊亂是許多疾病的特征，包括動(dòng)脈粥樣硬化[8]以及多種類(lèi)型的惡性腫瘤[9-10]。其中，膽固醇水平的升高與乳腺癌的預后有著(zhù)密切的聯(lián)系，已經(jīng)引起國內外專(zhuān)家的高度重視。本文就膽固醇在乳腺癌發(fā)病中的作用及對乳腺癌預后的影響進(jìn)行綜述，以期對高膽固醇血癥與乳腺癌之間關(guān)系的研究提供新的思路和方向。

膽固醇的代謝

膽固醇是細胞膜的重要組成部分，在細胞完整性和細胞功能中起著(zhù)關(guān)鍵作用[11-12]。外源性膽固醇主要從食物中獲得，在腸腔內與磷脂和膽汁酸結合，在腸黏膜吸收后形成膽固醇酯。內源性膽固醇在細胞胞質(zhì)和內質(zhì)網(wǎng)中合成，不能通過(guò)血液運輸，因此它以高密度脂蛋白(high-densitylipoprotein,HDL)或低密度脂蛋白(low-densitylipoprotein,LDL)的形式結合在脂質(zhì)和蛋白質(zhì)中，其限速酶為羥甲基戊二酰輔酶A也稱(chēng)HMGCoA還原酶(HMGCoAreductase)[12-13]。

當它到達目標組織時(shí)，細胞吞噬低密度脂蛋白，其中的膽固醇被釋放出來(lái)，成為細胞膜的結構成分或用于合成類(lèi)固醇及維生素D[14]。此外，游離膽固醇還負調節甾醇調節元件結合蛋白-2(Sterolregulatoryelement-bindingprotein2,SREBP-2)，這是細胞內膽固醇水平的主要轉錄因子之一[15]。

膽固醇與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展

多項基礎研究表明，膽固醇水平的異常與乳腺癌細胞的增殖和遷移密切相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗研究表明，高膽固醇膳食有可能增加乳腺癌小鼠模型MMTV-pyMT中的腫瘤進(jìn)展和轉移[16]。為了進(jìn)一步確定高脂血癥在乳腺癌生長(cháng)中的作用，Alikhani等將乳腺癌細胞系Met-1和Mvt-1注射到載脂蛋白E(apolipoproteinE,ApoE)基因敲除小鼠和野生型小鼠的乳腺脂肪墊中，并給予兩組小鼠高脂肪/高膽固醇飲食。

與野生型小鼠相比，載脂蛋白E敲除小鼠的轉移和腫瘤生長(cháng)明顯增加[17]。進(jìn)一步研究表明，喂食高膽固醇的載脂蛋白E基因敲除小鼠可激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)、磷酸化蛋白激酶B(proteinkinaseB,PKB，也成為AKT)，從而促進(jìn)腫瘤生長(cháng)。此外，當用PI3K抑制劑BKM120治療小鼠時(shí)，乳腺癌的生長(cháng)速度降低[17]。乳腺癌發(fā)病機制與幾種對膽固醇穩態(tài)有重要作用的酶和蛋白質(zhì)失調有關(guān)。

Nelson等研究表明，高膽固醇已成為乳腺癌發(fā)病的危險因素，膽固醇升高與乳腺癌預后不良有關(guān)，服用降低膽固醇的藥物可以降低乳腺癌的復發(fā)。膽固醇的代謝產(chǎn)物27-羥基膽固醇(27-hydroxycholesterol,27-OHC)可作為內源性選擇性雌激素受體調節劑，促進(jìn)乳腺癌細胞的增殖、分化、遷移[18]。Zhao等研究表明，羧基末端結合蛋白(C-terminal-bindingprotein,CtBP)具有轉錄輔助抑制因子的功能，可以通過(guò)抑制膽固醇和激活轉化生長(cháng)因子-β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)信號轉導抑制乳腺癌的轉移[19]。

各型乳腺癌中膽固醇水平差異的研究進(jìn)展

激素受體(hormonereceptor,HR)狀態(tài)、人表皮生長(cháng)因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER-2)過(guò)度擴增和核細胞增殖分子Ki-67的表達水平在乳腺癌中具有極大的預后價(jià)值]。Luminal分子分型就是基于上述因素對乳腺癌進(jìn)行分型，各型預后及治療差別較大，研究膽固醇對各型乳腺癌的影響，可以更好對乳腺癌預后進(jìn)行研究，并進(jìn)一步對各型乳腺癌患者進(jìn)行個(gè)體化治療。

3.1膽固醇對雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌的影響

雌激素對于乳腺的生長(cháng)和發(fā)育至關(guān)重要，并可促進(jìn)乳腺癌的進(jìn)展，大多數人類(lèi)乳腺癌最初依賴(lài)于雌激素并且雌激素水平降低時(shí)乳腺癌細胞生長(cháng)減慢，雌激素通過(guò)兩種核雌激素受體(ERα和ERβ)發(fā)揮作用。在分子水平上，乳腺癌的發(fā)生主要由雌激素和雌激素受體(estrogenreceptor,ER)的異常活性驅動(dòng)。Esau等研究表明，膽固醇酯轉移蛋白(Cholesterylestertransferprotein,CETP)的功能是將HDL轉化為L(cháng)DL或者超低密度脂蛋白(verylowdensitylipoprotein,VLDL)，完成膽固醇的逆轉運。

在ER+乳腺癌細胞系MCF-7中敲除CETP，可使膽固醇水平下降，此時(shí)細胞對細胞毒性化合物(他莫昔芬)的抵抗性較小，更易發(fā)生細胞凋亡]。Simigdala等表明，ER陽(yáng)性乳腺癌中如有長(cháng)期雌激素缺乏會(huì )引起膽固醇合成增加，在ER陰性乳腺癌中則不會(huì )出現此類(lèi)情況，此外，應用小干擾RNA(siRNA)靶向膽固醇生物合成途徑的各個(gè)基因可導致ER+乳腺癌細胞增殖下降30%~50%[24]。

3.2膽固醇對孕激素受體陽(yáng)性乳腺癌的影響

孕激素在雌性生殖系統中調節細胞增殖和分化。研究表明，孕激素受體表達量與病理分級、腫瘤大小和腋窩淋巴結受累呈負相關(guān)。因此，孕激素受體(progesteronereceptor,PR)陽(yáng)性腫瘤較陰性腫瘤預后更好。Liang等表明，膽固醇合成抑制劑RO48-8071(RO)通過(guò)泛素依賴(lài)性降解途徑降低PR蛋白表達最終降低醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesteroneacetate,MPA)誘導的CD44蛋白表達，進(jìn)而抑制乳腺癌的生長(cháng)及轉移。因此，RO可用于臨床治療和預防激素依賴(lài)性乳腺癌[26]。

3.3膽固醇對HER-2陽(yáng)性乳腺癌的影響

HER2是一種跨膜酪氨酸激酶受體，參與細胞生長(cháng)、分化和遷移，有18%~20%的患者為HER2陽(yáng)性乳腺癌。有研究表明，HER2陽(yáng)性乳腺癌比HER2陰性乳腺癌預后差[27]。Gallagher等進(jìn)行了一項動(dòng)物實(shí)驗，研究表明HER2過(guò)表達的小鼠乳腺癌細胞低密度脂蛋白受體(low-densitylipoproteinreceptor,LDLR)高表達，并且具有高循環(huán)低密度脂蛋白膽固醇(low-densitylipoproteincholesterol,LDL-C)的小鼠比低LDL-C的小鼠腫瘤更大。

沉默腫瘤細胞中的LDLR小鼠后，HER2過(guò)表達腫瘤的生長(cháng)減少，并且含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3(cysteinylaspartatespecificproteinase-3,Caspase-3)裂解增加，從而使腫瘤細胞凋亡增加。此外，體外實(shí)驗也表明，沉默LDLR導致血清饑餓條件下細胞存活率降低，也與Caspase-3裂解相關(guān)。

3.4膽固醇對三陰性乳腺癌的影響

三陰性乳腺癌(triple-negativebreastcancer,TNBC)約占乳腺癌的12%~17%，其特點(diǎn)是缺乏HER-2、ER和PR。與激素受體陽(yáng)性和HER-2陽(yáng)性乳腺癌相比，三陰性乳腺癌更具侵襲性，并且預后更差。Shim等研究了苦瓜提取物抑制小鼠模型中三陰性乳腺癌的作用機制，結果顯示，苦瓜提取物抑制乳腺癌中的膽固醇酰基轉移酶1(cholesterolacyltransferase1,ACAT-1)從而降低膽固醇水平，進(jìn)而抑制三陰性乳腺癌細胞生長(cháng)。

Torres-Adorno等研究表明，二十碳五烯酸(Eicosapentaenoicacid,EPA)作用于EphrinA型受體2(Ephrintype-Areceptor2,EPHA2)，從而抑制乳腺癌細胞的三磷酸腺苷結合轉運子(ATPbindingcassettetransporterA1,ABCA1)，隨后導致膽固醇體內平衡失調，癌細胞膜極性消失，最終造成癌細胞凋亡[31]。