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Aplelisib治療激素受體陽(yáng)性 晚期乳腺癌

2019-07-30 來(lái)源:腫瘤資訊  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:2015年7月26日—2017年7月21日,共有1244名患者接受PIK3CA突變檢測,1173例患者可獲得準確結果。最終共有572例患者接受隨機分組,341例患者攜帶PIK3CA突變,其中169例患者接受alpelisib聯(lián)合氟維司群治療,172例患者接受安慰劑聯(lián)合氟維司群治療。

研究背景

乳腺癌患者中70%為激素受體陽(yáng)性(HR+),人體表皮生長(cháng)因子受體2陰性(HER2-),其中約40%會(huì )發(fā)生PIK3CA基因突變,而PIK3CA突變會(huì )誘發(fā)PI3K的催化亞基α(p110α)發(fā)生超活化,從而增加細胞侵襲和轉移能力。對于HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者,無(wú)論是否聯(lián)合CDK4/6抑制劑,內分泌治療均是標準治療方案。然而,內分泌治療的獲得性耐藥仍然是臨床中的一項挑戰。

Alpelisib(BYL719),是一種口服的小分子α特異性PI3K抑制劑,可選擇性地抑制p110α,抑制強度約是其它亞型的50倍。在臨床前的腫瘤模型以及晚期實(shí)體腫瘤患者的I期臨床試驗中已經(jīng)證實(shí),PIK3CA突變的腫瘤對alpelisib敏感。在PIK3CA突變、ER+的異種移植模型中,alpelisib聯(lián)合氟維司群與分別單獨使用相比具有協(xié)同抗腫瘤活性。

在1b期試驗中,alpelisib聯(lián)合氟維司群可以使29%PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者出現完全或部分應答,未發(fā)生PIK3CA突變的患者則無(wú)應答或僅有部分應答。Alpelisib最常見(jiàn)的3級或4級不良事件是高血糖和斑丘疹。Ⅲ期臨床研究SOLAR-1(Alpelisib在乳腺癌的臨床研究1)主要評估α特異性PI3K抑制劑聯(lián)合氟維司群在HR+/HER2-,既往接受內分泌治療的晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性。

研究方法

SOLAR-1是一項全球性的Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗,入組患者來(lái)自全球34個(gè)城市198個(gè)中心,根據是否攜帶PIK3CA突變分為兩組,按照1:1隨機接受alpelisib(300mg)+氟維司群(第一個(gè)周期的第1天和第15天,以及隨后的28天周期的第1天,肌肉注射500mg)或安慰劑+氟維司群的治療。每組隊列中,根據患者是否有肺轉移或肝轉移或既往是否接受CDK4/6抑制劑進(jìn)行分層。

患者停藥的指征包括出現疾病進(jìn)展,出現不可耐受的毒副作用,要求退出試驗,失訪(fǎng)或者死亡。出現不能耐受的毒副作用時(shí)alpelisib允許減量(每日劑量300mg減量至250mg再到200mg)。不允許氟維司群減量,停用alpelisib或安慰劑的患者可以繼續使用氟維司群。

入組標準:HR+/HER2-絕經(jīng)后女性或男性晚期乳腺癌患者,在新輔助或輔助或者疾病出現進(jìn)展后正在使用或曾經(jīng)使用過(guò)芳香酶抑制劑,研究者判定可以繼續應用內分泌治療。根據RECIST1.1標準,患者至少有1處可測量病灶或至少1處溶骨性病變,ECOG評分0或1分,器官及骨髓功能正常。

排除標準:既往接受過(guò)卵巢放射治療或使用促黃體生成素釋放激素激動(dòng)劑誘導卵巢抑制的絕經(jīng)后患者;疾病出現進(jìn)展后接受過(guò)化療;接受過(guò)氟維司群治療;接受過(guò)PI3K、AKT或mTOR抑制劑治療;炎性乳腺癌;不可控制的中樞神經(jīng)系統轉移;隨機化之前3年內并發(fā)其它癌癥(基底細胞癌或鱗狀細胞癌、非黑色素瘤性皮膚癌或宮頸癌得到充分治療的除外);1型糖尿病或不可控制的2型糖尿病或目前存在肺炎的患者。

主要研究終點(diǎn)為攜帶PIK3CA突變患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。關(guān)鍵的次要研究終點(diǎn)為PIK3CA突變患者的總生存期。其它的次要終點(diǎn)包括不攜帶PIK3CA突變患者的PFS以及總生存期,根據循環(huán)腫瘤細胞水平判定的PFS(但在本研究結果中未報道),總體緩解率,臨床獲益率以及安全性。

隨訪(fǎng):隨機前4周進(jìn)行影像學(xué)評估(CT或MRI),開(kāi)始治療后的18個(gè)月內每8周評估一次,之后每12周評估一次直至疾病進(jìn)展或因為任何原因退出。篩查時(shí)需進(jìn)行生命體征、血液學(xué)以及生化檢測,第一個(gè)8周內每2周隨訪(fǎng)一次,之后每4周隨訪(fǎng)一次。持續記錄不良事件,直到最后一次試驗治療后的30天。

研究結果

2015年7月26日—2017年7月21日,共有1244名患者接受PIK3CA突變檢測,1173例患者可獲得準確結果。最終共有572例患者接受隨機分組,341例患者攜帶PIK3CA突變,其中169例患者接受alpelisib聯(lián)合氟維司群治療,172例患者接受安慰劑聯(lián)合氟維司群治療。

在攜帶PIK3CA突變隊列中,兩組患者基線(xiàn)特征均衡(表1)。患者的中位年齡63歲,170例(49.9%)患者發(fā)生肺或肝轉移,77例(22.6%)患者僅有骨轉移,20例(5.9%)患者既往接受過(guò)CDK4/6抑制劑的治療。不攜帶PIK3CA突變隊列中的患者中的隨機分組特征見(jiàn)表1。

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