研究背景
乳腺癌患者中70%為激素受體陽(yáng)性(HR+),人體表皮生長(cháng)因子受體2陰性(HER2-),其中約40%會(huì )發(fā)生PIK3CA基因突變,而PIK3CA突變會(huì )誘發(fā)PI3K的催化亞基α(p110α)發(fā)生超活化,從而增加細胞侵襲和轉移能力。對于HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者,無(wú)論是否聯(lián)合CDK4/6抑制劑,內分泌治療均是標準治療方案。然而,內分泌治療的獲得性耐藥仍然是臨床中的一項挑戰。
Alpelisib(BYL719),是一種口服的小分子α特異性PI3K抑制劑,可選擇性地抑制p110α,抑制強度約是其它亞型的50倍。在臨床前的腫瘤模型以及晚期實(shí)體腫瘤患者的I期臨床試驗中已經(jīng)證實(shí),PIK3CA突變的腫瘤對alpelisib敏感。在PIK3CA突變、ER+的異種移植模型中,alpelisib聯(lián)合氟維司群與分別單獨使用相比具有協(xié)同抗腫瘤活性。
在1b期試驗中,alpelisib聯(lián)合氟維司群可以使29%PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者出現完全或部分應答,未發(fā)生PIK3CA突變的患者則無(wú)應答或僅有部分應答。Alpelisib最常見(jiàn)的3級或4級不良事件是高血糖和斑丘疹。Ⅲ期臨床研究SOLAR-1(Alpelisib在乳腺癌的臨床研究1)主要評估α特異性PI3K抑制劑聯(lián)合氟維司群在HR+/HER2-,既往接受內分泌治療的晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性。
研究方法
SOLAR-1是一項全球性的Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗,入組患者來(lái)自全球34個(gè)城市198個(gè)中心,根據是否攜帶PIK3CA突變分為兩組,按照1:1隨機接受alpelisib(300mg)+氟維司群(第一個(gè)周期的第1天和第15天,以及隨后的28天周期的第1天,肌肉注射500mg)或安慰劑+氟維司群的治療。每組隊列中,根據患者是否有肺轉移或肝轉移或既往是否接受CDK4/6抑制劑進(jìn)行分層。
患者停藥的指征包括出現疾病進(jìn)展,出現不可耐受的毒副作用,要求退出試驗,失訪(fǎng)或者死亡。出現不能耐受的毒副作用時(shí)alpelisib允許減量(每日劑量300mg減量至250mg再到200mg)。不允許氟維司群減量,停用alpelisib或安慰劑的患者可以繼續使用氟維司群。
入組標準:HR+/HER2-絕經(jīng)后女性或男性晚期乳腺癌患者,在新輔助或輔助或者疾病出現進(jìn)展后正在使用或曾經(jīng)使用過(guò)芳香酶抑制劑,研究者判定可以繼續應用內分泌治療。根據RECIST1.1標準,患者至少有1處可測量病灶或至少1處溶骨性病變,ECOG評分0或1分,器官及骨髓功能正常。
排除標準:既往接受過(guò)卵巢放射治療或使用促黃體生成素釋放激素激動(dòng)劑誘導卵巢抑制的絕經(jīng)后患者;疾病出現進(jìn)展后接受過(guò)化療;接受過(guò)氟維司群治療;接受過(guò)PI3K、AKT或mTOR抑制劑治療;炎性乳腺癌;不可控制的中樞神經(jīng)系統轉移;隨機化之前3年內并發(fā)其它癌癥(基底細胞癌或鱗狀細胞癌、非黑色素瘤性皮膚癌或宮頸癌得到充分治療的除外);1型糖尿病或不可控制的2型糖尿病或目前存在肺炎的患者。
主要研究終點(diǎn)為攜帶PIK3CA突變患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。關(guān)鍵的次要研究終點(diǎn)為PIK3CA突變患者的總生存期。其它的次要終點(diǎn)包括不攜帶PIK3CA突變患者的PFS以及總生存期,根據循環(huán)腫瘤細胞水平判定的PFS(但在本研究結果中未報道),總體緩解率,臨床獲益率以及安全性。
隨訪(fǎng):隨機前4周進(jìn)行影像學(xué)評估(CT或MRI),開(kāi)始治療后的18個(gè)月內每8周評估一次,之后每12周評估一次直至疾病進(jìn)展或因為任何原因退出。篩查時(shí)需進(jìn)行生命體征、血液學(xué)以及生化檢測,第一個(gè)8周內每2周隨訪(fǎng)一次,之后每4周隨訪(fǎng)一次。持續記錄不良事件,直到最后一次試驗治療后的30天。
研究結果
2015年7月26日—2017年7月21日,共有1244名患者接受PIK3CA突變檢測,1173例患者可獲得準確結果。最終共有572例患者接受隨機分組,341例患者攜帶PIK3CA突變,其中169例患者接受alpelisib聯(lián)合氟維司群治療,172例患者接受安慰劑聯(lián)合氟維司群治療。
在攜帶PIK3CA突變隊列中,兩組患者基線(xiàn)特征均衡(表1)。患者的中位年齡63歲,170例(49.9%)患者發(fā)生肺或肝轉移,77例(22.6%)患者僅有骨轉移,20例(5.9%)患者既往接受過(guò)CDK4/6抑制劑的治療。不攜帶PIK3CA突變隊列中的患者中的隨機分組特征見(jiàn)表1。
對絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療,此類(lèi)患者雌激素或孕激素受體陽(yáng)性。 對已經(jīng)接受他莫昔芬輔助治療5年的、絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療,此類(lèi)患者雌激素或孕激素受體陽(yáng)性。 治療絕經(jīng)后、雌激素受體陽(yáng)性孕激素受體陽(yáng)性或受體狀態(tài)不明的晚期乳腺癌患者,這些患者應為自然絕經(jīng)或人工誘導絕經(jīng)。
健客價(jià): ¥771.哮喘:本品適用于需要聯(lián)合應用吸入皮質(zhì)激素和長(cháng)效β2一受體激動(dòng)劑的哮喘病人的常規治療,吸入皮質(zhì)激素和“按需”使用短效β2一受體激動(dòng)劑不能很好地控制癥狀的患者,或應用吸入皮質(zhì)激素和長(cháng)效β2一受體激動(dòng)劑,癥狀已得到良好控制的患者。 2.慢性阻塞性肺病(COPD):針對患有COPD(FEV1≤預計正常值的50%)和伴有病情反復發(fā)作惡化的患者進(jìn)行對癥治療,這些患者盡管長(cháng)期規范的使用長(cháng)效的支氣管擴
健客價(jià): ¥2051.治療女性復發(fā)轉移乳腺癌。 2.用作乳腺癌手術(shù)后轉移的輔助治療,預防復發(fā)。
健客價(jià): ¥33適用于絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌的治療。對雌激素受體陰性的病人,若其對他莫昔芬呈現陽(yáng)性的臨床反應,可考慮使用本品。 適用于絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽(yáng)性的早期乳腺癌的輔助治療。
健客價(jià): ¥124.8適用于絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌的治療。適用于絕經(jīng)后婦女激素受體陽(yáng)性的早期乳腺癌的輔助治療。適用于曾接受2到3年他莫昔芬輔助治療的絕經(jīng)后婦女激素受體陽(yáng)性的早期乳腺癌的輔助治療等。
健客價(jià): ¥513.81.哮喘 本品適用于需要聯(lián)合應用吸入皮質(zhì)激素和長(cháng)效β2一受體激動(dòng)劑的哮喘病人的常規治療,吸入皮質(zhì)激素和“按需”使用短效β2一受體激動(dòng)劑不能很好地控制癥狀的患者,或應用吸入皮質(zhì)激素和長(cháng)效β2一受體激動(dòng)劑,癥狀已得到良好控制的患者。 2.慢性阻塞性肺病(COPD) 針對患有COPD(FEV1≤預計正常值的50%)和伴有病情反復發(fā)作惡化的患者進(jìn)行對癥治療,這些患者盡管長(cháng)期規范的使用長(cháng)效的支氣管
健客價(jià): ¥308.71. 適用于經(jīng)他莫昔芬及其它抗雌激素療法仍不能控制的絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌。 2. 絕經(jīng)后婦女雌激素陽(yáng)性的早期乳腺癌的輔助治療。 3. 對雌激素受體陰性的病人,若對他莫昔芬呈現陽(yáng)性的臨床反應,可考慮使用本品。
健客價(jià): ¥99絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽(yáng)性或不詳的轉移性乳腺癌。
健客價(jià): ¥43.8適用于以他莫昔芬治療后病情進(jìn)展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者。
健客價(jià): ¥130絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽(yáng)性或不詳的轉移性乳腺癌。
健客價(jià): ¥61.8來(lái)曲唑片(芙瑞):對絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療,此類(lèi)患者雌激素或孕激素受體陽(yáng)性。 對已經(jīng)接受他莫昔芬輔助治療5年的、絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療,此類(lèi)患者雌激素或孕激素受體陽(yáng)性。 治療絕經(jīng)后、雌激素受體陽(yáng)性孕激素受體陽(yáng)性或受體狀態(tài)不明的晚期乳腺癌患者,這些患者應為自然絕經(jīng)或人工誘導絕經(jīng)。 牛初乳鈣咀嚼片(荷氏):本品不能替代藥物。
健客價(jià): ¥211舒利迭以聯(lián)合用藥形式,用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規治療,包括成人和兒童哮喘。這可包括: 接受有效維持劑量的長(cháng)效β受體激動(dòng)劑和吸入性皮質(zhì)激素治療的患者。 目前使用吸入性皮質(zhì)激素治療但仍有癥狀的患者。 接受支氣管擴張劑規則治療但仍然需要吸入性皮質(zhì)激素的患者。 注:本品對50μg/100μg規格不適用于患有重度哮喘的成人和兒童患者。
健客價(jià): ¥194適用于需要聯(lián)合應用吸入皮質(zhì)激素和長(cháng)效β2-受體激動(dòng)劑的哮喘病人的常規治療:吸入皮質(zhì)激素和"按需"使用短效β2-受體激動(dòng)劑不能很好地控制癥狀地患者,或應用吸入皮質(zhì)激素和長(cháng)效β2-受體激動(dòng)劑,癥狀已得到完全控制地患者。注意:信必可都保(80微克/4.5微克/吸)不適用于嚴重哮喘患者。
健客價(jià): ¥162主要用于治療晚期乳腺癌和晚期子宮內膜癌,對腎癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定療效。并可改善晚期腫瘤患者的食欲和惡病質(zhì)。
健客價(jià): ¥72適用于經(jīng)他莫昔芬及其它抗雌激素療法仍不能控制的絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌。對雌激素受體陰性的病人,若其對他莫希芬呈陽(yáng)性的臨床反應,可考慮使用本品。
健客價(jià): ¥160絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽(yáng)性/或不詳的轉移性乳腺癌。
健客價(jià): ¥282用于射血分數降低的慢性心力衰竭(NYHAⅡ-Ⅳ級,LVEF≤40%)成人患者,降低心血管死亡和心力衰竭住院的風(fēng)險。沙庫巴曲纈沙坦鈉片可代替血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB),與其他心力衰竭治療藥物(例如:β受體阻斷劑、利尿劑和鹽皮質(zhì)激素拮抗劑)合用。
健客價(jià): ¥219適用于以他莫昔芬治療后病情進(jìn)展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者。
健客價(jià): ¥1481用于治療某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內感染(如帶狀皰疹,流行性乙型腦炎,白色念珠菌感染,病毒性心肌炎等);對惡性腫瘤可作為輔助治療劑(主要用于肺癌,鼻咽癌,乳腺癌,骨肉瘤等);免疫缺陷病等。
健客價(jià): ¥8.6扶正固本,活血消癥。適用于正氣虛弱,瘀血阻滯,原發(fā)性肝癌不宜手術(shù)和化療者輔助治療用藥,有改善肝區疼痛、腹脹、乏力等癥狀的作用。在標準的化學(xué)藥品抗癌治療的基礎上,可用于肺癌、胃腸癌、乳腺癌所致的神疲乏力、少氣懶言、脘腹疼痛或脹悶、納谷少馨、大便干結或溏泄、或氣促、咳嗽、多痰、面色晄白、胸脅不適等癥,改善患者生活質(zhì)量。
健客價(jià): ¥114.5散結乳癖膏(粉紅絲秀):行氣活血,散結消腫。用于氣滯血瘀所致的乳癖,癥見(jiàn)乳房?jì)饶[塊,伴乳房疼痛,多為脹痛、竄痛或刺痛,胸脅脹滿(mǎn),隨月經(jīng)周期及情緒變化而增減,舌質(zhì)暗紅或瘀斑,脈弦或脈澀;乳腺囊性增生見(jiàn)上述癥候者。 小金丸(金馬):散結消腫,化瘀止痛。用于痰氣凝滯所致的瘰疬、癭瘤、乳巖、乳癖,癥見(jiàn)癥見(jiàn)肌膚或肌膚下腫塊一處或數處,推之能動(dòng),或骨及骨關(guān)節腫大、皮色不變、腫硬作痛。
健客價(jià): ¥4291、各型急性白血病,特別是急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓病。2、頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑病。3、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、睪丸癌。
健客價(jià): ¥120適用于以他莫昔芬治療后病情進(jìn)展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者。
健客價(jià): ¥64.8主要用于治療晚期乳腺癌和晚期子宮內膜癌,對腎癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定療效。并可改善晚期癌癥者的食欲和惡病質(zhì)。
健客價(jià): ¥74