乳腺癌是女性發(fā)病率最高、死亡率居第二的惡性腫瘤,其中,HER-2陽性的乳腺癌約占所有類型的四分之一,兇險之處在于侵襲性更強、進展更快、惡性程度更深,手術(shù)治療后仍易快速發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。
幸運的是,一系列靶向HER2的藥物不斷問世,尤其是克星藥物曲妥珠單抗大顯神威,大幅度提高了該類型乳腺癌患者的生存期。
近年來,免疫治療成為腫瘤治療的熱點。相較于黑色素瘤、肺癌等,乳腺癌的療效不盡如人意,學(xué)術(shù)界認為其原因在于乳腺癌細胞沒有免疫原性,對免疫療法不敏感。今年的ESMO乳腺癌年會上公布的一些數(shù)據(jù),讓我們看到一些別樣的風(fēng)景。
聊數(shù)據(jù)之前,我們先了解乳腺癌免疫的兩個重要概念。一個是腫瘤浸潤淋巴細胞,另一個是腫瘤微環(huán)境。
腫瘤浸潤淋巴細胞
腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)在腫瘤免疫治療中是一個重要概念,是指聚集在腫瘤病灶區(qū)域內(nèi)的淋巴細胞。
既往研究顯示在多種實體瘤中TILs具有潛在的療效評估和預(yù)后價值,乳腺癌也不例外。從分型上說,三陰性乳腺癌的TILs水平最高,HER2陽性乳腺癌次之,激素受體陽性/HER2陰性型TILs水平相對最低。同一類型的乳腺癌,TILs水平越高,免疫治療的效果和預(yù)后越好。
腫瘤微環(huán)境
萬事須有“度”,免疫系統(tǒng)也不例外。免疫系統(tǒng)也會受加油和剎車兩個踏板的控制,在正常情況下能穩(wěn)步前進,也會不超速引起過敏。腫瘤的發(fā)生打破這一穩(wěn)定,它猛踩剎車迫使免疫系統(tǒng)“減速”。
在乳腺癌病灶中,免疫系統(tǒng)以T淋巴細胞為主(70%-80%),其次是B淋巴細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞(NK細胞)以及呈遞抗原的樹突狀細胞。以上各類細胞攻擊腫瘤的步伐就會被“限速”,腫瘤就能逃逸和進展。
那么免疫治療的目的,就是猛加油門,驅(qū)動更多的正義部隊T淋巴細胞打入敵軍,遷移并滲透到腫瘤微環(huán)境中,識別腫瘤特異性抗原,最終殺傷腫瘤細胞。
免疫療法應(yīng)用于
HER2陽性乳腺癌的證據(jù)
證據(jù)一,HER2陽性的乳腺癌細胞周圍會存在大量TILs。
證據(jù)二,在乳腺癌中,PD-L1主要表達于TILs上,而不在腫瘤細胞上,所以周圍聚集大量TILs的HER2陽性乳腺癌細胞應(yīng)該也對PD-1類抗體敏感。
證據(jù)三,抗HER2的曲妥珠單抗本來就能通過免疫機制殺傷乳腺癌細胞。因此曲妥珠單抗與PD-1抗體的聯(lián)合應(yīng)用很可能有加成作用。
證據(jù)四,乳腺癌的腫瘤突變負荷(TMB)水平位于所有腫瘤的中等水平,理論上對免疫療法應(yīng)該是有一定響應(yīng)的。
所以,如果選擇合適的乳腺癌亞型,合適的方案在合適的時機實施免疫療法,就會增加勝算。最近在歐洲臨床腫瘤協(xié)會年會(ESMO)乳腺癌分會上,參會的Evandro教授為我們總結(jié)了免疫療法應(yīng)用于HER2陽性乳腺癌的一些啟示和指引。
1)PD-1抑制劑僅對PD-L1陽性的亞型有效。
2)PD-1抑制劑對TILs高水平的亞型有效。
■K藥+曲妥珠單抗對PD-L1陽性患者療效顯著
一項針對HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一期及二期PANACEA研究顯示,PD-1單抗K藥(Keytruda,默沙東)+曲妥珠有協(xié)同作用,其客觀緩解率達15%,中位隨訪達13.6個月。其中PD-L1陽性患者客觀緩解率為15.2%。疾病控制率為24%。PD-L1陽性患者的中位疾病控制持續(xù)時間為11個月,5例患者仍接受治療,截至統(tǒng)計時,仍未出現(xiàn)疾病進展。但對PD-L1陰性患者臨床受益不明顯。
■阿特珠單抗聯(lián)合T-DM1對PD-L1陽性及TILs高水平亞型有效
一項針對200名HER2陽性的局部晚期及轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的隨機II期臨床試驗顯示:
阿特珠單抗(Atezolizumab)與T-DM1聯(lián)合方案對于PD-L1陽性亞型的中期無進展生存期從6.8個月延長至8.2個月,對TILs高水平亞型的患者,中期無進展生存期從5.3個月延長至8.5個月,但對PD-L1陰性及TIL低水平亞型的患者沒有明顯收益。
總之,免疫治療是HER2陽性乳腺癌患者可期待的新治療策略,尤其是PD-1/PD-L1抗體取得了令人欣喜的研究成果。對于免疫治療機制的探索有助于對乳腺癌免疫基礎(chǔ)的了解,而各類治療策略的治療潛力仍須進一步研究。了解免疫治療的反應(yīng)模式、探究聯(lián)合治療的療效及安全性、確定可靠的免疫標志物是未來的研究方向。
對絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療,此類患者雌激素或孕激素受體陽性。 對已經(jīng)接受他莫昔芬輔助治療5年的、絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療,此類患者雌激素或孕激素受體陽性。 治療絕經(jīng)后、雌激素受體陽性孕激素受體陽性或受體狀態(tài)不明的晚期乳腺癌患者,這些患者應(yīng)為自然絕經(jīng)或人工誘導(dǎo)絕經(jīng)。
健客價: ¥771.治療女性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌。 2.用作乳腺癌手術(shù)后轉(zhuǎn)移的輔助治療,預(yù)防復(fù)發(fā)。
健客價: ¥34適用于以他莫昔芬治療后病情進展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者。
健客價: ¥165.4適用于絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌的治療。對雌激素受體陰性的病人,若其對他莫昔芬呈現(xiàn)陽性的臨床反應(yīng),可考慮使用本品。 適用于絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性的早期乳腺癌的輔助治療。
健客價: ¥124.8適用于絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌的治療。適用于絕經(jīng)后婦女激素受體陽性的早期乳腺癌的輔助治療。適用于曾接受2到3年他莫昔芬輔助治療的絕經(jīng)后婦女激素受體陽性的早期乳腺癌的輔助治療等。
健客價: ¥513.8絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。
健客價: ¥43.81、各型急性白血病,特別是急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓病。2、頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑病。3、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、睪丸癌。
健客價: ¥120主要治療消化道腫瘤,對胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌有一定療效。也可用于治療乳腺癌、支氣管肺癌和肝癌等。還可用于膀胱癌、前列腺癌、腎癌等。
健客價: ¥421. 適用于經(jīng)他莫昔芬及其它抗雌激素療法仍不能控制的絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌。 2. 絕經(jīng)后婦女雌激素陽性的早期乳腺癌的輔助治療。 3. 對雌激素受體陰性的病人,若對他莫昔芬呈現(xiàn)陽性的臨床反應(yīng),可考慮使用本品。
健客價: ¥90.4用于治療某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內(nèi)感染(如帶狀皰疹,流行性乙型腦炎,白色念珠菌感染,病毒性心肌炎等);對惡性腫瘤可作為輔助治療劑(主要用于肺癌,鼻咽癌,乳腺癌,骨肉瘤等);免疫缺陷病等。
健客價: ¥8.6用于結(jié)腸癌輔助化療、結(jié)直腸癌、乳腺癌聯(lián)合化療、乳腺癌單藥化療、胃癌。(詳見內(nèi)包裝說明書)
健客價: ¥160扶正固本,活血消癥。適用于正氣虛弱,瘀血阻滯,原發(fā)性肝癌不宜手術(shù)和化療者輔助治療用藥,有改善肝區(qū)疼痛、腹脹、乏力等癥狀的作用。在標準的化學(xué)藥品抗癌治療的基礎(chǔ)上,可用于肺癌、胃腸癌、乳腺癌所致的神疲乏力、少氣懶言、脘腹疼痛或脹悶、納谷少馨、大便干結(jié)或溏泄、或氣促、咳嗽、多痰、面色晄白、胸脅不適等癥,改善患者生活質(zhì)量。
健客價: ¥117.2絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。
健客價: ¥61.8主要用于治療晚期乳腺癌和晚期子宮內(nèi)膜癌,對腎癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定療效。并可改善晚期腫瘤患者的食欲和惡病質(zhì)。
健客價: ¥441.各型急性白血病,特別是急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓?。?2.頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑?。?3.乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、睪丸癌。
健客價: ¥97適用于經(jīng)他莫昔芬及其它抗雌激素療法仍不能控制的絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌。對雌激素受體陰性的病人,若其對他莫希芬呈陽性的臨床反應(yīng),可考慮使用本品。
健客價: ¥160主要用于治療晚期乳腺癌和晚期子宮內(nèi)膜癌,對腎癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定療效。并可改善晚期癌癥者的食欲和惡病質(zhì)。
健客價: ¥61益氣化瘀,清熱解毒,用于肺癌、乳腺癌、胃癌等腫瘤患者化療的輔助治療。
健客價: ¥2301、各型急性白血病,特別是急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓病; 2、頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑??; 3、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、睪丸癌。
健客價: ¥49結(jié)腸癌輔助化療:卡培他濱適用于Dukes'C期、原發(fā)腫瘤根治術(shù)后、適于接受氟嘧啶類藥物單獨治療的結(jié)腸癌患者的單藥輔助治療。其治療的無病生存期(DFS)和總生存期(OS)都不亞于5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯(lián)合方案(5-FU/LV)。已有試驗數(shù)據(jù)表明卡培他濱和奧沙利鉑聯(lián)合化療可較5-FULV改善無病生存期和總生存期。醫(yī)師在開具處方使用卡培他濱單藥對Dukes'C期結(jié)腸癌進行輔助治療時,可參考以上研究結(jié)
健客價: ¥405.8本品可用于月經(jīng)不調(diào)、功能性子宮出血及子宮內(nèi)膜異位癥等。還可用于晚期乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌。
健客價: ¥14.8乳腺癌、肺癌、銀屑病。
健客價: ¥31本品用于治療乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、膀胱癌、宮頸癌。
健客價: ¥86絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性/或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。
健客價: ¥282