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免疫療法讓乳腺癌離治愈又近一步

摘要:萬事須有“度”,免疫系統(tǒng)也不例外。免疫系統(tǒng)也會受加油和剎車兩個踏板的控制,在正常情況下能穩(wěn)步前進,也會不超速引起過敏。腫瘤的發(fā)生打破這一穩(wěn)定,它猛踩剎車迫使免疫系統(tǒng)“減速”。

乳腺癌是女性發(fā)病率最高、死亡率居第二的惡性腫瘤,其中,HER-2陽性的乳腺癌約占所有類型的四分之一,兇險之處在于侵襲性更強、進展更快、惡性程度更深,手術(shù)治療后仍易快速發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

幸運的是,一系列靶向HER2的藥物不斷問世,尤其是克星藥物曲妥珠單抗大顯神威,大幅度提高了該類型乳腺癌患者的生存期。

近年來,免疫治療成為腫瘤治療的熱點。相較于黑色素瘤、肺癌等,乳腺癌的療效不盡如人意,學(xué)術(shù)界認為其原因在于乳腺癌細胞沒有免疫原性,對免疫療法不敏感。今年的ESMO乳腺癌年會上公布的一些數(shù)據(jù),讓我們看到一些別樣的風(fēng)景。

聊數(shù)據(jù)之前,我們先了解乳腺癌免疫的兩個重要概念。一個是腫瘤浸潤淋巴細胞,另一個是腫瘤微環(huán)境。

腫瘤浸潤淋巴細胞

腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)在腫瘤免疫治療中是一個重要概念,是指聚集在腫瘤病灶區(qū)域內(nèi)的淋巴細胞。

既往研究顯示在多種實體瘤中TILs具有潛在的療效評估和預(yù)后價值,乳腺癌也不例外。從分型上說,三陰性乳腺癌的TILs水平最高,HER2陽性乳腺癌次之,激素受體陽性/HER2陰性型TILs水平相對最低。同一類型的乳腺癌,TILs水平越高,免疫治療的效果和預(yù)后越好。

腫瘤微環(huán)境

萬事須有“度”,免疫系統(tǒng)也不例外。免疫系統(tǒng)也會受加油和剎車兩個踏板的控制,在正常情況下能穩(wěn)步前進,也會不超速引起過敏。腫瘤的發(fā)生打破這一穩(wěn)定,它猛踩剎車迫使免疫系統(tǒng)“減速”。

在乳腺癌病灶中,免疫系統(tǒng)以T淋巴細胞為主(70%-80%),其次是B淋巴細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞(NK細胞)以及呈遞抗原的樹突狀細胞。以上各類細胞攻擊腫瘤的步伐就會被“限速”,腫瘤就能逃逸和進展。

那么免疫治療的目的,就是猛加油門,驅(qū)動更多的正義部隊T淋巴細胞打入敵軍,遷移并滲透到腫瘤微環(huán)境中,識別腫瘤特異性抗原,最終殺傷腫瘤細胞。

免疫療法應(yīng)用于

HER2陽性乳腺癌的證據(jù)

證據(jù)一,HER2陽性的乳腺癌細胞周圍會存在大量TILs。

證據(jù)二,在乳腺癌中,PD-L1主要表達于TILs上,而不在腫瘤細胞上,所以周圍聚集大量TILs的HER2陽性乳腺癌細胞應(yīng)該也對PD-1類抗體敏感。

證據(jù)三,抗HER2的曲妥珠單抗本來就能通過免疫機制殺傷乳腺癌細胞。因此曲妥珠單抗與PD-1抗體的聯(lián)合應(yīng)用很可能有加成作用。

證據(jù)四,乳腺癌的腫瘤突變負荷(TMB)水平位于所有腫瘤的中等水平,理論上對免疫療法應(yīng)該是有一定響應(yīng)的。

所以,如果選擇合適的乳腺癌亞型,合適的方案在合適的時機實施免疫療法,就會增加勝算。最近在歐洲臨床腫瘤協(xié)會年會(ESMO)乳腺癌分會上,參會的Evandro教授為我們總結(jié)了免疫療法應(yīng)用于HER2陽性乳腺癌的一些啟示和指引。

1)PD-1抑制劑僅對PD-L1陽性的亞型有效。

2)PD-1抑制劑對TILs高水平的亞型有效。

■K藥+曲妥珠單抗對PD-L1陽性患者療效顯著

一項針對HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一期及二期PANACEA研究顯示,PD-1單抗K藥(Keytruda,默沙東)+曲妥珠有協(xié)同作用,其客觀緩解率達15%,中位隨訪達13.6個月。其中PD-L1陽性患者客觀緩解率為15.2%。疾病控制率為24%。PD-L1陽性患者的中位疾病控制持續(xù)時間為11個月,5例患者仍接受治療,截至統(tǒng)計時,仍未出現(xiàn)疾病進展。但對PD-L1陰性患者臨床受益不明顯。

■阿特珠單抗聯(lián)合T-DM1對PD-L1陽性及TILs高水平亞型有效

一項針對200名HER2陽性的局部晚期及轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的隨機II期臨床試驗顯示:

阿特珠單抗(Atezolizumab)與T-DM1聯(lián)合方案對于PD-L1陽性亞型的中期無進展生存期從6.8個月延長至8.2個月,對TILs高水平亞型的患者,中期無進展生存期從5.3個月延長至8.5個月,但對PD-L1陰性及TIL低水平亞型的患者沒有明顯收益。

總之,免疫治療是HER2陽性乳腺癌患者可期待的新治療策略,尤其是PD-1/PD-L1抗體取得了令人欣喜的研究成果。對于免疫治療機制的探索有助于對乳腺癌免疫基礎(chǔ)的了解,而各類治療策略的治療潛力仍須進一步研究。了解免疫治療的反應(yīng)模式、探究聯(lián)合治療的療效及安全性、確定可靠的免疫標志物是未來的研究方向。

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