【策略】年輕乳腺癌高危人群的預(yù)防策略

目前關(guān)于年輕乳腺癌患者分子分型、診斷以及治療的研究很多，卻很少有人關(guān)注年輕高風(fēng)險(xiǎn)的未患癌人群的預(yù)防策略。本文節(jié)選刊登在《中華乳腺病雜志》上的一篇對(duì)這一人群的鑒別、基因、影像學(xué)檢查以及預(yù)防策略的歸納。

乳腺癌是美國婦女中最常見的非皮膚惡性腫瘤，致死人數(shù)排第2位。在發(fā)達(dá)國家乳腺癌患者中，小于40歲被診斷為乳腺癌的年輕患者大約占7%。乳腺癌發(fā)病年齡提前可能伴隨著更加惡性的生物學(xué)行為和更差的預(yù)后，同時(shí)年輕患者有著更長的復(fù)發(fā)窗口期，其對(duì)生存更加渴望，對(duì)諸如生育、性生活、骨健康等生活質(zhì)量要求更高，因此年輕乳腺癌一直是癌癥治療的難點(diǎn)和研究熱點(diǎn)。

1.如何定義年輕乳腺癌高危易患人群

目前大多數(shù)學(xué)者將40歲以下發(fā)生的乳腺癌定義為年輕乳腺癌。導(dǎo)致乳腺癌的高危因素很多，主要可概括為非遺傳因素和遺傳因素。非遺傳因素包括出生體重、生長速度以及后天獲得的身高、長期動(dòng)物性脂肪攝入、長期口服避孕藥、月經(jīng)初潮早、第一次足月妊娠年齡晚、哺乳喂養(yǎng)、低體重指數(shù)、年輕時(shí)的胸部斗篷野放射治療史、致密乳腺以及既往不典型增生病史等。

Whilsttwin研究估計(jì)約27%的乳腺癌與遺傳因素有關(guān)。近年有文獻(xiàn)報(bào)道5%一10%乳腺癌存在較強(qiáng)的遺傳因素，4%~5%存在可檢測到的常染色體的基因突變，如BRCA、P53、STK11、PTEN、CDH1等。一般認(rèn)為在40歲以下具有以上乳腺癌高危因素的人群，即年輕乳腺癌高危易患人群。

2.乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型對(duì)年輕高危人群的作用

年輕乳腺癌由于自身不夠重視以及乳腺致密等諸多因素，臨床漏診率較老年乳腺癌顯著增高。目前的篩查策略尚不支持對(duì)40歲以下人群進(jìn)行普遍篩查。因此，通過乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型來確定年輕乳腺癌高危易患人群，進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)測就顯得尤其重要。

乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型能夠把乳腺癌相關(guān)的諸多危險(xiǎn)因素進(jìn)行加權(quán)組合，從而預(yù)測乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的高低，預(yù)測基因突變風(fēng)險(xiǎn)的高低，以及判斷是否需要更加密切的隨訪觀察，對(duì)于確認(rèn)年輕乳腺癌高危易患人群和重點(diǎn)篩查是非常有幫助的。

目前乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型主要包括一般風(fēng)險(xiǎn)模型如Gail模型、PUMCH模型，側(cè)重于家族史的Claus模型，側(cè)重于是否存在基因突變的BRCAPRO、BOADICEA、IBIS模型等。其中Gail模型主要側(cè)重于年齡、初潮年齡、首次生育時(shí)間、既往乳腺活組織檢查史以及一級(jí)親屬患乳腺癌病史等，預(yù)測準(zhǔn)確性在60%～63%。

而Claus模型包括了年齡、患乳腺癌一級(jí)／二級(jí)親屬數(shù)量、發(fā)病年齡等，側(cè)重于評(píng)估具有乳腺癌家族史的女性的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。BRCAPRO模型以基因突變頻次、外顯率、家族中一、二級(jí)親屬患乳腺癌年齡以及親屬是否患癌等指標(biāo)，采用Bayes定理評(píng)估BRCAl/2基因突變風(fēng)險(xiǎn)。Fischer等在2013年對(duì)BRCAPRO、BOADICEA、IBIS、Claus四個(gè)模型預(yù)測BRCA基因突變的準(zhǔn)確性進(jìn)行了評(píng)估，工作曲線下面積(areaundercurve．AUC)方法顯示BRCAPRO和BOADICEA模型具有最高的預(yù)測準(zhǔn)確性（AUC分別為0.80和0.79)。

3.基因檢測

基因檢測也是確定年輕乳腺癌高危易患人群的有效途徑。對(duì)于臨床可疑或者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型得分高的年輕人群，應(yīng)該進(jìn)行基因檢測。

NCCN推薦如下年輕人群應(yīng)進(jìn)行基因檢測：有家族成員存在乳腺癌相關(guān)的基因突變，有家族成員存在兩個(gè)以上乳腺原發(fā)癌，父系或母系的一方存在兩個(gè)以上乳腺原發(fā)癌患者，一個(gè)以上卵巢癌患者，一二級(jí)親屬患乳腺癌年齡小于45歲的，一個(gè)以上的親屬存在乳腺癌伴發(fā)一個(gè)以上其他癌的，如同時(shí)伴有甲狀腺癌、彌漫性胃癌、子宮內(nèi)膜癌、男性乳腺癌。

另有人提出，德系猶太人乳腺癌患者中基因突變發(fā)病率高達(dá)40%，任何家庭成員患乳腺癌或卵巢癌，均應(yīng)檢測。

目前已知的與乳腺癌發(fā)病年輕化有關(guān)的遺傳疾病包括BRCA突變導(dǎo)致的遺傳性乳腺癌卵巢癌綜合征，TP53突變導(dǎo)致的Li-Fraumeni綜合征，STK11突變導(dǎo)致的Peutz-Jeghers綜合征，PTEN突變導(dǎo)致的Cowden綜合征，CDH1突變導(dǎo)致的遺傳性彌漫性胃癌綜合征等。

基因檢測有利于發(fā)現(xiàn)存在基因突變的年輕高危人群并進(jìn)行早期監(jiān)測和干預(yù)。值得注意的是，有10%左右的乳腺癌有家族聚集的趨勢，但其中部分人群已知的目的基因檢測陰性。因此對(duì)于基因檢測陰性的年輕人群，如果有家族聚集的趨勢，仍然屬于高危人群。

4.年輕高危易患人群的篩查策略

目前還沒有對(duì)年輕人群進(jìn)行乳腺癌普遍篩查的證據(jù)，但對(duì)于已經(jīng)確認(rèn)的年輕乳腺癌高危易患人群，要進(jìn)行密切的監(jiān)測。監(jiān)測的主要手段包括鉬靶X線和MRI。

美國放射學(xué)院(AmericanCollegeofRadiology，ACR)對(duì)于無癥狀的40歲以下的高危年輕女性的鉬靶X線篩查建議為：存在BRCA1、BRCA2基因突變的人群，在25~30歲之間開始每年的鉬靶X線篩查，但不能早于25歲；未檢測但一級(jí)親屬已知BRCA突變的人群，在25~30歲之間開始每年的鉬靶X線篩查，但不能早于25歲。

乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算出一生患癌概率大于20%的患者，在25—30歲之間開始每年的鉬靶X線篩查，但不能早于25歲，或最年輕的一級(jí)親屬患癌的時(shí)間減去10年，以遲者為準(zhǔn)；在10—30歲之間接受胸部斗篷野放射治療的人群，在放射治療結(jié)束8年后開始每年的鉬靶X線篩查，但是不能早于25歲。

活組織檢查證明的小葉新生物、非典型增生、導(dǎo)管原位癌、浸潤性癌或者卵巢癌，從診斷之日起每年鉬靶X線篩查，不計(jì)年齡。對(duì)于鉬靶X線顯示致密乳腺的人群，Weigert等報(bào)道加做超聲篩查可以提高乳腺癌檢出率，沈松杰等也提出超聲對(duì)于乳腺相對(duì)致密的中國女性存在一定的優(yōu)勢。

ACR和乳腺影像學(xué)會(huì)(SocietyofBreastImaging，SBI)都建議對(duì)于終生患癌風(fēng)險(xiǎn)大于一定值的年輕人群，加做MRI篩查，這個(gè)數(shù)字被定義為20%，對(duì)于患癌風(fēng)險(xiǎn)在15%~20%的人群，如果存在小葉新生物或者不典型增生等病史的條件下，可以考慮加做MRI篩查，但不建議對(duì)風(fēng)險(xiǎn)小于15%的患者進(jìn)行MRI篩查。

NCCN則指出對(duì)于BRCA突變、一級(jí)親屬BRCA突變但本人未檢測，或基于家族史的風(fēng)險(xiǎn)模型提示終生患癌風(fēng)險(xiǎn)大于20%、10~30歲胸部放射治療史的人群建議加做MRI篩查；而對(duì)于患癌風(fēng)險(xiǎn)在15%~20%的人群，或存在小葉新生物或者不典型增生等病史的人群，是否行MRI檢測證據(jù)不足，同樣對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)小于15%者不建議行MRI檢查。

5.年輕高危易患人群的化學(xué)預(yù)防

化學(xué)預(yù)防主要是指通過給予特定人群化學(xué)藥物的方法，使乳腺癌的發(fā)病率降低。對(duì)于已經(jīng)明確的年輕乳腺癌高危易患人群，可以考慮進(jìn)行化學(xué)預(yù)防。

年輕乳腺癌高危易患人群的化學(xué)預(yù)防主要是指選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selectiveestrogenreceptormodulator，SERM)他莫昔芬。美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組報(bào)告他莫昔芬20mg/d劑量口服5年較安慰劑使乳腺癌高危人群浸潤性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)下降49%。歐洲國際乳腺癌干預(yù)研究則報(bào)告他莫昔芬口服5年使乳腺癌高危人群ER(+)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)下降31%。

另外對(duì)于卵巢切除或功能早衰的高危年輕女性，雌激素主要由外周組織的雄激素經(jīng)芳香化酶轉(zhuǎn)化而成，可參考絕經(jīng)后女性使用芳香化酶抑制劑(aromataseinhibitors，AI)進(jìn)行化學(xué)預(yù)防。Goss等報(bào)告依西美坦口服35個(gè)月可使浸潤性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)下降65%。Cuzick等報(bào)道阿那曲唑預(yù)防高危絕經(jīng)后人群乳腺癌的國際乳腺癌干預(yù)研究結(jié)果顯示，阿那曲唑組乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)下降了53%。

任何藥物都存在一定不良反應(yīng)，他莫昔芬主要不良反應(yīng)包括子宮內(nèi)膜癌以及血栓栓塞事件，芳香化酶抑制劑則導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。Fagerlin等指出在事先知曉不良反應(yīng)的情況下，50%女性拒絕服用他莫昔芬進(jìn)行乳腺癌的預(yù)防。

6.雙側(cè)乳房預(yù)防性切除和重建

與老年時(shí)才被確認(rèn)的乳腺癌高危易患人群不同，年輕乳腺癌高危易患人群因?yàn)轭A(yù)期壽命較長，在有生之年發(fā)生乳腺癌的概率較老年人明顯增高。因此對(duì)于一側(cè)已患乳腺癌的年輕高?；颊?，對(duì)側(cè)乳房預(yù)防性切除是可以考慮的。本文主要關(guān)注年輕高危人群的雙側(cè)乳房預(yù)防性切除。

對(duì)年輕高?；颊哌M(jìn)行預(yù)防性的雙側(cè)乳腺切除，能夠減少其后大半生中90%以上的乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)，不再需要影像學(xué)監(jiān)測，同時(shí)減少高?；颊叩男睦?a target="_blank" href="http://www.qwdk666.com/jsbpd/jsjb/kjjl/" name="InnerLinkKeyWord">焦慮，同時(shí)雙側(cè)乳腺切除也為乳房重建提供了更多的選擇。

NCCN委員會(huì)支持對(duì)于高度誘發(fā)乳腺癌的基因突變（如BRCA1和BRCA2突變、Cowden's綜合征、Li-Fraumeni綜合征、Peutz-Jeghers綜合征）以及顯著的乳腺癌家族史患者，考慮預(yù)防性乳房切除，對(duì)于小葉原位癌患者預(yù)防性乳房切除可以作為一個(gè)選擇但不推薦，30歲以前進(jìn)行過胸部放射治療的患者是否行預(yù)防性切除目前尚無證據(jù)。由于乳腺作為女性美學(xué)器官的特殊性，和存在切除后外形改變，乳房再造的并發(fā)癥以及再造效果不能符合預(yù)期等情況，基于患者意愿的個(gè)體化治療是非常必要的。

在進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和充分告知手術(shù)利弊后，讓患者自己做決定是一個(gè)臨床上比較提倡的做法。

7.結(jié)語

綜上所述，本文從年輕乳腺癌高危易患人群的確認(rèn)、風(fēng)險(xiǎn)模型、基因檢測、篩查、化學(xué)預(yù)防以及手術(shù)預(yù)防等不同角度，詳述了年輕乳腺癌高危易患人群的處理策略。

對(duì)于此類人群，及早確認(rèn)，定期監(jiān)測，及早預(yù)防，才能有最大的臨床獲益。