在革命性丙肝藥物Solvadi的幫助下，Gilead一躍成為全球TOP10的生物制藥巨頭，市值已經(jīng)超過(guò)禮來(lái)和阿斯利康。在丙肝被治愈之后，患者群體更龐大的乙肝成為制藥行業(yè)下一個(gè)攻克的目標。

　　與丙肝不同，乙肝有預防性疫苗可用，能夠提供近90%的免疫保護效力，但乙肝患者的治療難度大于丙肝。當前獲批的乙肝治療藥物主要是干擾素和使用多年的核苷類(lèi)抗病毒藥物，副作用大，治愈很低。患者須長(cháng)期服藥以獲得持續的病毒抑制效果，從而降低肝硬化和肝癌的發(fā)生率。

　　本文對全球乙肝藥物研發(fā)管線(xiàn)的統計不涉及預防性疫苗，只涉及推進(jìn)至臨床階段的HBV感染治療藥物。具體見(jiàn)下表：

　　國外在研乙肝藥物

　　國內部分在研乙肝藥物

　　乙肝的治療策略既可針對宿主，也可針對病毒本身，因此目前開(kāi)發(fā)用于治療HBV感染的靶點(diǎn)很多。比如Hepatera公司MyrcludexB的作用機制主要是阻止病毒進(jìn)入宿主細胞，Replicor公司REP2139和REP2165則主要是抑制乙肝表面抗原（HBsAg）的分泌。

　　羅氏

　　羅氏8月3日終止了跟Inovio制藥公司在乙肝免疫療法INO-1800上的全球合作大家千萬(wàn)不要就此認為羅氏決意放棄乙肝藥物的研發(fā)。事實(shí)上，羅氏、強生、Gilead等巨頭都是乙肝藥物研發(fā)的積極參與者。不過(guò)羅氏3個(gè)乙肝藥物RO6864018、RO7020322、RG7834的具體作用機制目前還未見(jiàn)公開(kāi)信息披露。

　　羅氏放棄的INO-1800是一種DNA疫苗，在小鼠模型中可產(chǎn)生較強的T細胞和抗體應答，乙肝特異性T細胞能夠遷移并停留在肝臟表面以清除被HBV感染的肝臟細胞且沒(méi)有肝損傷作用。

　　Gilead

　　Gilead是抗病毒藥物研發(fā)領(lǐng)域的王者。在乙肝領(lǐng)域，除了已上市的Hepsera（阿德福韋酯）、Viread（富馬酸替諾福韋酯，TDF）和已向FDA、EMA提交上市申請的TAF之外，Gilead還有一度被寄予厚望的乙肝DNA疫苗GS-4774。

　　GS-4774由Giliead和GlobeImmune合作開(kāi)發(fā)，含有熱滅活的酵母細胞，可以表達的HBsAg的高度保守區域、乙型肝炎核心抗原（HBcAg）和乙型肝炎X蛋白（HBx），誘導HBV特異性的宿主T細胞應答。不過(guò)GS-4774在2015年的一項代號為GS-US-330-0101的II期研究中未能到底降低HBsAg血清水平的主要終點(diǎn)。

　　GS-9620是一種小分子Toll樣受體7（TLR7）激動(dòng)劑，能夠誘導干擾素應答，產(chǎn)生廣泛的免疫保護。羅氏的TLR7激動(dòng)劑ANA773/RG7795已完成II期研究，但是自2012年起便沒(méi)有繼續出現在其公司研發(fā)管線(xiàn)中。

　　強生

　　強生去年11月與Novira達成收購協(xié)議，將后者乙肝藥物NVR3-778及其他一系列抗病毒藥物產(chǎn)品收入囊中。NVR3-778能夠通過(guò)攻擊HBV病毒的衣殼蛋白來(lái)干擾病毒的復制過(guò)程。

　　之后不久，Novira又于今年1月以2.2.53億美元（約16億人民幣）的首付款+里程金+上市后銷(xiāo)售提成從國內藥企正大天晴手中獲得了一款臨床前新型小分子抗HBV病毒藥在中國以外的全球開(kāi)發(fā)權利。

　　Arrowhead

　　ARC-520是一種RNA干擾（RNAi）療法，采用了Arrowhead公司特有的DynamicPolyconjugates遞送系統，可以沉默HBV病毒某些蛋白的表達，導致病毒無(wú)法增殖。ARC-520適用于較高HBVcccDNA（共價(jià)閉合環(huán)狀DNA）水平的慢性乙肝患者。

　　今年4月，Arrowhead公布了ARC-520一項IIb期臨床研究的震撼數據，ARC-520聯(lián)合百時(shí)美施貴寶Baraclude（entecavir）治療難治性HBeAg陰性慢性乙肝患者，使血清HBVDNA水平降低了99.99%。

　　ARC-521是ARC520的補充，作用于HBVcccDNA和整合病毒DNA的信使RNA轉錄過(guò)程，適用于較低HBVcccDNA水平的慢性乙肝患者。Arrowhead計劃在健康志愿者和HBV患者中開(kāi)展ARC-521的單劑量和多劑量I/II期臨床研究。