FirstWord評出了10個(gè)疾病領(lǐng)域或藥物種類(lèi)，這些疾病領(lǐng)域或藥物種類(lèi)在未來(lái)十年中將是新藥研發(fā)領(lǐng)域的主要產(chǎn)出和競爭之地，非酒精性脂肪肝炎（NASH）位列其中。非酒精性脂肪肝炎原來(lái)被認為是醫藥領(lǐng)域尚未涉及的最后一個(gè)疾病，非酒精性脂肪肝炎正成為眾多制藥公司的目標。目前這個(gè)領(lǐng)域的藥物已經(jīng)有了突破——因為Intercept制藥公司的奧貝膽酸（Obeticholic acid，OCA）積極的中后期數據，FDA已經(jīng)授予其突破性療法認定。Intercept對于OCA在該領(lǐng)域的No.1地位非常自信，OCA極有可能成為該領(lǐng)域首個(gè)上市的藥物，同時(shí)這也刺激了更多的公司在這個(gè)領(lǐng)域投入更多進(jìn)行研發(fā)。

　　非酒精性脂肪肝炎（NASH）研究現狀

　　脂肪肝(Fatty liver , FL)的發(fā)生與酗酒、肥胖、糖尿病、脂質(zhì)代謝異常及一些藥物應用有關(guān)。FL 可分為2 大類(lèi)，酒精性脂肪性肝病(Alcoholic fatty liver disease, AFLD)與飲酒有關(guān)， 而非酒精性脂肪肝病（Non -alcoho lic fatty liver diseases, NAFLD）的發(fā)病機制尚未完全闡明。NALFD 的特征是大量肝細胞大泡性脂肪變性，其發(fā)病機制與胰島素抵抗（Insulin resistance, IR）和代謝綜合征（Metabolism syndrome, MS）有關(guān)。NAFLD 的疾病譜從單純的肝臟脂肪變性（Non -alcoholic fatty liver, NAFL）到非酒精性脂肪性肝炎（Non -alcoholic steatohepatitis, NASH）， 以致發(fā)展為肝纖維化及肝硬化甚至肝細胞癌。1980 年由Ludwig 等創(chuàng )用非酒精性脂肪肝炎（NASH）這一病名，其定義為：非嗜酒者發(fā)生的慢性肝炎。組織學(xué)改變與酒精性肝病相似：脂肪變性，肝細胞損害，炎癥細胞浸潤，不同程度的纖維化，沒(méi)有肝炎病毒感染。近年來(lái)， NAFLD 的發(fā)病率不斷增加， NASH 也越來(lái)越多見(jiàn)，實(shí)際上，NASH只是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)病程發(fā)展的一個(gè)階段，NASH實(shí)際上是非酒精性脂肪性肝病的一種侵襲型，與肝臟相關(guān)死亡率的升高和心血管疾病風(fēng)險增加相關(guān)；被認為是隱源性肝硬化的原因之一，有的研究甚至認為NASH是一種癌前期病變。

　　控制飲食減輕體重，適當的漸進(jìn)性減肥被證明是能改善NASH 患者病情的有效方法。NASH疾病領(lǐng)域的有效治療方案很少，盡管一些有前景的治療選擇可用于非酒精性脂肪性肝炎患者，但尚無(wú)一種治療得到美國食品與藥品管理局的批準。此外，尚無(wú)證實(shí)對50%以上患者有效的治療，因此，非酒精性脂肪性肝炎患者的治療需求仍未得到滿(mǎn)足。

　　非酒精性脂肪肝炎（NASH）發(fā)病機制

　　NASH 的確切發(fā)生率尚不清楚。因其診斷主要依據肝組織病理改變，不可能進(jìn)行大量人群的流行病學(xué)調查。估計普通人群中NAFLD 發(fā)生率20 %(5 %～39 %)， NASH 發(fā)生率2 %～3 %(1.2 %～4.8 %)。西方國家中NASH 約7 %～9 %， 日本約1.2 %。肥胖者約30 %發(fā)生NASH，其中約5%～30 %可能進(jìn)展到肝硬化。不明原因長(cháng)期A(yíng)LT 升高者中, 估計NAFLD 發(fā)生率可達21 %～63 %。因肥胖接受胃分流術(shù)者NAFLD 發(fā)生率95 %， NASH 25 %。Ⅱ型糖尿病的NASH 發(fā)生率高達63 %。

　　NASH的發(fā)病機制至今仍不明確。盡管現今發(fā)現糖尿病、高脂血癥與發(fā)病有著(zhù)密切的相關(guān)性，但具體在發(fā)病中的作用還不得而知。NASH 的發(fā)病機制目前多數學(xué)者支持在肝臟脂肪變性基礎上， 以線(xiàn)粒體反應氧體系（Reactive Oxygen Species , ROS）為核心的氧應激和脂質(zhì)過(guò)氧化（Lipidperoxidation, LPO）對肝臟造成的進(jìn)一步損害理論， 即“二次打擊”理論。NASH形成的二次打擊學(xué)說(shuō)認為其發(fā)病主要可能有以下幾種因素：胰島素抵抗、氧化應激作用、脂質(zhì)過(guò)氧化作用等。

　　非酒精性脂肪肝炎（NASH）在研藥物

　　NASH疾病領(lǐng)域存在著(zhù)巨大的未滿(mǎn)足需求，兩年前，在NASH研發(fā)管線(xiàn)中的在研藥物少之又少，至今尚無(wú)一治療藥物被批準上市。根據湯森路透 Cortellis競爭情報藥物數據庫（檢索日期：2015年8月26日）檢索結果，NASH研發(fā)管線(xiàn)中共有70個(gè)藥物，其中進(jìn)入臨床研究的藥物有32個(gè)（見(jiàn)圖1），其中一半以上藥物處于臨床II期。

　　由于NASH的病因復雜，發(fā)病機制至今仍不明確，因此在研藥物的作用靶點(diǎn)相對分散，有的甚至作用靶點(diǎn)也不明確；目前NASH治療靶點(diǎn)及相應制劑主要有選擇性外周大麻素受體阻滯劑、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）α/δ雙激動(dòng)劑、法尼酯衍生物X 受體（FXR）激動(dòng)劑、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)抑制劑和選擇性磷酸二酯酶（PDE）抑制劑等。

　　截至目前，被認為最有前途的NASH療法是奧貝膽酸，Intercept制藥公司的奧貝膽酸（Obeticholic acid，OCA）積極的中后期數據，2015年1月FDA已經(jīng)授予其突破性療法認定，用于治療肝纖維化的NASH患者；Intercept制藥公司也試圖通過(guò)對該藥物的研究，樹(shù)立NASH藥物療法的標桿。奧貝膽酸是一種半合成鵝去氧膽酸，也是法尼酯衍生物X受體的特異性激動(dòng)劑，動(dòng)物實(shí)驗證明其改善胰島素抵抗和減輕肝臟脂肪含量的作用。一項為期 6 周的多中心隨機雙盲臨床試驗，納入 64 例 2 型糖尿病合并 NAFLD 患者，證實(shí)奧貝膽酸除增加胰島素敏感性外，可改善肝臟炎癥和纖維化水平，并有一定減輕體重的作用。但這一結論仍需更大規模的長(cháng)期隨訪(fǎng)，并需要肝臟病理學(xué)證實(shí)。Intercept制藥公司合作伙伴大日本住友制藥啟動(dòng)的II期臨床試驗正在進(jìn)行中，將測試200 位NASH患者使用奧貝膽酸 (INT-747)的療效和安全性。最近，FDA受理Intercept奧貝膽酸（Obeticholic Acid，OCA）治療原發(fā)性膽汁性肝硬化NDA，并授予優(yōu)先審評資格，PDUFA日期為2016年2月29日。重頭適應癥非酒精性脂肪肝（NASH）近期將開(kāi)展2500人III期臨床（REGENERATE）。此前，FDA已授予OCA治療伴有肝纖維化的NASH的突破性藥物資格、治療PBC的快車(chē)道地位、治療PBC和PSC的孤兒藥地位。Intercept擁有OCA在日本、中國、韓國以外地區的全球權力；在日中韓地區，Intercept已將OCA授權給了日本住友制藥。去年8月，全球醫藥市場(chǎng)預測機構EvaluatePharma發(fā)布《全球生物制藥后期管線(xiàn)重磅藥物TOP 15》榜單，在這份榜單中，EvaluatePharma預測，OCA在2020年的銷(xiāo)售額將高達30億美元。

　　GFT505 是Genfit公司研發(fā)的PPARα/δ雙激動(dòng)劑，相關(guān)研究顯示，合并血脂異常患者（半數有血糖異常）接受GFT505治療后， 甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B、空腹血糖、胰島素、果糖胺、血清ALT、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、γ谷氨酰轉肽酶（GGT）水平顯著(zhù)下降，纖維蛋白原和觸珠蛋白水平也隨之下降，高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白A2水平顯著(zhù)增高，胰島素抵抗明顯改善。動(dòng)物試驗結果表明，對膽堿蛋氨酸缺乏誘導的NASH小鼠模型予以8~12周GFT505治療后，肝脂肪變明顯改善，ALT水平明顯下降。四氯化碳誘導的肝纖維化大鼠模型接受GFT505治療4周后，病情進(jìn)展被阻斷或逆轉。 總之，PPARα/δ雙激動(dòng)劑治療NASH具有良好前景。一項最近的II期試驗結果顯示了GFT505治療NASH的有效性和安全性，現在已被歐洲藥品管理局建議進(jìn)行III期臨床試驗。

　　Galmed制藥有限公司開(kāi)發(fā)的Aramchol是一種膽酸和花生四烯酸的復合物，適用于肥胖或糖耐量減退的NASH患者。在A(yíng)RREST試驗中，該藥將被隨機分配給12個(gè)國家的70個(gè)臨床診療中心來(lái)檢測Aramchol對NASH的療效，同時(shí)也用于檢測在肥胖或胰島素抵抗的患者中的療效。同時(shí)，Galmed制藥公司最近宣布在A(yíng)ramchol 的ARREST試驗IIb期與肝基因組S.L.(OWL)達成了合作協(xié)議，OWL負責研制一種能夠預測對Aramchol治療敏感性的非侵襲性的血液檢測方法。

　　此外，Simtuzumab（吉利德科技公司）、利拉魯肽（Victoza，諾和諾德公司）、PXS-4728A（勃林格殷格翰購自Pharmaxis）維生素E和吡格列酮等均在臨床試驗中。

　　非酒精性脂肪肝炎（NASH）研究展望

　　NASH曾經(jīng)在數十年內都未被分辨出，主要是因為醫生把它和酒精肝硬化（ASH）相混淆，后者也與肝臟脂肪堆積有關(guān)，但卻是由嚴重酗酒所致。受到慢性藥物治療背后利潤的誘惑（據估算，相關(guān)市場(chǎng)年利潤可達350億美元），根據聯(lián)合市場(chǎng)研究的一項報告，預計在2020年全球非酒精性脂肪性肝炎市場(chǎng)將會(huì )增加近17億美元；不斷涌現的新型生物標記技術(shù)、肝活檢研究和臨床藥物試驗進(jìn)展，將在2017年底前增加產(chǎn)業(yè)獲得非酒精性脂肪性肝炎（NASH）治療商業(yè)許可的可能性中發(fā)揮顯著(zhù)作用。很多生物科技和制藥公司已經(jīng)啟動(dòng)NASH藥物研發(fā)項目，據不完全統計，至少有34家公司介入了NASH藥物的研發(fā)。今年，至少有兩種治療NASH的藥物有望進(jìn)入三期臨床試驗。

　　在接下來(lái)的幾年里，非酒精性脂肪肝炎（NASH）發(fā)病機制研究的突破性進(jìn)展至關(guān)重要，而且多個(gè)機制的研究是必需的。

　　NASH漸進(jìn)演變及其異質(zhì)性使得NASH藥物研發(fā)十分困難；由于NASH的復雜性，同時(shí)伴隨著(zhù)肥胖、糖尿病以及心血管風(fēng)險，單獨醫藥治愈NASH的可能性很小，聯(lián)合用藥會(huì )是將來(lái)NASH治療的一個(gè)發(fā)展方向。

　　由于目前還沒(méi)有一種獲批用于NASH治療的藥物，沒(méi)有可借鑒的標準，已公開(kāi)的試驗經(jīng)常存在分歧而無(wú)法進(jìn)行有意義的比較。目前NASH臨床試驗相對比較寬松，NASH藥物研發(fā)，特別是關(guān)于NASH臨床試驗及終點(diǎn)指標設計，還需要等待FDA官方相關(guān)指導意見(jiàn)的出臺。

　　目前，肝活檢仍是NASH診斷的金標準，但目前標準存在明顯的觀(guān)察者間誤差，美國NASH-CRN提供的評分系統也存在爭議，而且因其有創(chuàng )、依從性差、存在一定并發(fā)癥而應用受限。因此，相關(guān)非侵襲性生物標志物的開(kāi)發(fā)、無(wú)創(chuàng )診斷尤其是鑒別 NASH 和相關(guān)肝纖維化是研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。超聲、計算機斷層掃描、磁共振波譜及受控衰減參數等多種方法均可無(wú)創(chuàng )評估肝臟脂肪含量。

　　目前的在研藥物中沒(méi)有哪一種可以讓一半的NASH患者受益。盡管奧貝膽酸會(huì )減少肝臟纖維化，但它卻會(huì )提升低密度脂蛋白膽固醇，該膽固醇會(huì )增加患心血管病的風(fēng)險。盡管如此，一項針對2500名嚴重肝纖維化患者進(jìn)行的奧貝膽酸三期臨床測驗已經(jīng)計劃在今年夏末啟動(dòng)。NASH研究人員首次迎來(lái)了治療嚴重肝硬化的第一縷曙光。無(wú)論是阻止還是逆轉NASH，最終看起來(lái)像是有了一個(gè)“可以觸及的目標”。