1人乳頭瘤病毒感染概述

　　人乳頭瘤病毒(HPV)感染是常見(jiàn)的女性下生殖道感染，屬于性傳播感染。HPV病毒是小DNA病毒，主要侵犯鱗狀上皮的基底層細胞以及位于宮頸轉化區的化生細胞，直接的皮膚-皮膚接觸是最常見(jiàn)的傳播途徑。

　　目前發(fā)現，HPV病毒有100多個(gè)型別，其中40個(gè)以上的型別與生殖道感染有關(guān)。根據其引起宮頸癌的可能性，2012年國際癌癥研究機(InternationalAgencyforResearchonCancer，IARC)將其分為高危型、疑似高危型和低危型。前兩者與宮頸癌及高級別外陰、陰道、宮頸鱗狀上皮內病變相關(guān)，后者與生殖器疣及低級別外陰、陰道、宮頸SIL相關(guān)。

　　常見(jiàn)的高危型有：16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59共12個(gè)型別;疑似高危型有：26、53、66、67、68、70、73、82共8個(gè)型別;低危型有：6、11、40、42、43、44、54、61、72、81、89共11個(gè)型別。

　　下生殖道HPV感染比較常見(jiàn)，國外報道普通人群感染率約10%。中國關(guān)于高危型HPV的人群感染率及型別分布的報道存在差異，尚缺乏多中心大樣本的研究。

　　HPV感染后，機體產(chǎn)生的免疫機制可清除HPV，故絕大多數生殖道HPV感染是一過(guò)性的且無(wú)臨床癥狀;約90%的HPV感染在2年內消退，其消退時(shí)間主要由HPV型別決定，低危型HPV需要5~6個(gè)月，高危型HPV需要8~24個(gè)月，只有極少數HPV感染者發(fā)生臨床可見(jiàn)的下生殖道尖銳濕疣、鱗狀上皮內病變和癌等。

　　2HPV檢測方法

　　目前臨床應用廣泛的HPV檢測方法主要為病毒基因組的DNA檢測，該類(lèi)檢測方法很多，主要分為HPV分型檢測及不分型檢測。目前，也有HPV不分型基礎上的部分分型檢測，主要檢測12個(gè)高危型及2個(gè)疑似高危型66和68，其中16、18型為分型檢測，而其他為不分型檢測。

　　分型檢測的優(yōu)點(diǎn)是可以鑒定感染的HPV具體型別，可以鑒定多型別的混合感染。分型檢測在臨床上可用于判斷是否為同一型別HPV的持續感染或再感染。不分型的HPV檢測可以鑒定是否為高危型HPV的感染，而不能鑒定具體的型別，臨床上可以用于宮頸SIL及宮頸癌的篩查，不能判斷某HPV型別的持續感染或再感染。

　　其他的HPV檢測方法有細胞學(xué)檢查挖空細胞、免疫組化檢測HPV抗原、HPV抗體檢測，但由于敏感性低、特異性差而臨床較少應用。目前高危型HPVmRNA檢測技術(shù)尤其是E6和E7mRNA的檢測以及HPVDNA的定量檢測技術(shù)已經(jīng)出現，其臨床意義有待進(jìn)一步研究。

　　3HPV檢測的臨床應用

　　3.1高危型HPV檢測用于宮頸癌篩查：目前高危型HPV檢測已成為宮頸癌篩查的主要方法之一，常用的3種方法即細胞學(xué)與HPV的聯(lián)合篩查，細胞學(xué)篩查以及HPV單獨篩查。

　　3.1.1HPV及細胞學(xué)聯(lián)合檢測進(jìn)行宮頸癌篩查：聯(lián)合篩查的起始年齡為30歲，終止年齡為65歲。對于65歲及以上女性，如過(guò)去20年沒(méi)有宮頸上皮內瘤變(CIN)2及以上病史，同時(shí)已充分接受篩查且結果陰性，則停止篩查。聯(lián)合篩查可使用分型及不分型的HPV檢測方法。

　　(1)聯(lián)合篩查結果均陰性：則每5年聯(lián)合篩查1次。

　　1)HPV陽(yáng)性且細胞學(xué)為非典型鱗狀細胞(ASC-US)：直接行陰道鏡檢查。

　　2)HPV陽(yáng)性且細胞學(xué)陰性：則12個(gè)月時(shí)重新聯(lián)合篩查，或者進(jìn)行HPV16和18的分型檢測，若HPV16或18陽(yáng)性，應行陰道鏡檢查，若HPV16和18陰性，則12個(gè)月時(shí)聯(lián)合篩查。

　　3)HPV陰性、細胞學(xué)檢查為ASC-US：每3年進(jìn)行1次聯(lián)合篩查。另外細胞學(xué)為宮頸低度鱗狀上皮內病變(LSIL)、宮頸高度鱗狀上皮內病變(HSIL)以及鱗狀上皮細胞癌女性，無(wú)論HPV結果如何，均直接行陰道鏡檢查。

　　3.1.2HPV檢測在細胞學(xué)結果為未明確診斷意義的ASC-US分流中的作用目前，國內多數地區仍將細胞學(xué)作為宮頸癌的主要初篩方案，細胞學(xué)篩查的起始年齡為21歲，終止年齡為65歲。對于細胞學(xué)為L(cháng)SIL及HSIL的女性建議直接陰道鏡檢查。

　　對于25歲及以上女性的ASC-US可采用HPV檢測進(jìn)行分流或者重復細胞學(xué)檢測。由于細胞學(xué)的敏感性較差，可能存在宮頸管或轉化區細胞取材不足，也影響細胞學(xué)的敏感性。

　　因此，首選HPV分流，可使用分型及不分型的HPV檢測方法。若高危型HPV檢測陽(yáng)性，建議行陰道鏡檢查，若高危型HPV檢測陰性，3年時(shí)重復聯(lián)合篩查方案。選擇重復細胞學(xué)進(jìn)行分流時(shí)，若1年時(shí)重復細胞學(xué)檢查結果為陰性，則回歸常規篩查。

　　若結果為ASC-US及以上，則建議陰道鏡檢查。21～24歲女性ASC-US的處理有所不同，因該年齡段女性HPV感染多為一過(guò)性感染，所以首選在12個(gè)月時(shí)重復細胞學(xué)檢查。

　　3.1.3高危型HPV檢測在宮頸癌初篩中的應用：隨著(zhù)大量臨床試驗數據的公布，宮頸癌的篩查策略有了新的變化。2008年歐洲生殖道感染和腫瘤研究組織(EuropeanResearchOrganizationonGenitalInfectionandNeoplasia，EUROGIN)推薦將高危型HPV檢測作為歐洲宮頸癌的初篩手段。2015年來(lái)自美國婦科腫瘤協(xié)會(huì )(SocietyofGynecologicOncology，SGO)以及美國陰道鏡及宮頸病理協(xié)會(huì )(AmericanSocietyofColposcopyandCervicalPathology，ASCCP)等多個(gè)協(xié)會(huì )的13位專(zhuān)家提出了宮頸癌篩查的過(guò)渡期指南，在這個(gè)指南中將高危型HPV初篩作為宮頸癌篩查的替代方案。

　　高危型HPV用于宮頸癌初篩的起始年齡為25歲，終止年齡為65歲。高危型HPV檢測結果陽(yáng)性人群的分流管理如下：(1)行HPV16、18分型檢測，若HPV16或18陽(yáng)性，直接推薦陰道鏡檢查。(2)如果其他高危型別檢查陽(yáng)性，則應用細胞學(xué)進(jìn)行分流，檢測結果為ASC-US及其以上，直接行陰道鏡檢查;如果細胞學(xué)檢測結果正常則在12個(gè)月時(shí)隨訪(fǎng)。高危型HPV檢測結果為陰性的人群再次篩查的間隔時(shí)間，目前推薦為3年。

　　將HPV檢測作為宮頸癌初篩方案的主要優(yōu)點(diǎn)：(1)與細胞學(xué)初篩相比，HPV檢測初篩具有更高的敏感性，對CIN2及其以上病變的診斷有很高的敏感性和較高的特異性。(2)HPV檢測初篩具有更高的陰性預測值，可有更長(cháng)的篩查間隔，降低篩查成本。當然將HPV檢測作為宮頸癌篩查的初篩方案也有其不足，主要是HPV檢測初篩特異性相對不高、陽(yáng)性預測值較低，導致受檢者心理壓力增加、甚至創(chuàng )傷，陰道鏡檢查率過(guò)高、甚至過(guò)度治療。

　　3.2評估宮頸上皮內病變的治療效果及治療后隨訪(fǎng)：宮頸SIL經(jīng)合理規范的治療后，復發(fā)、持續和進(jìn)展為浸潤癌的發(fā)生率仍比正常人高，利用HPVDNA檢測可以協(xié)助判斷病灶是否切除干凈，預測病變進(jìn)展或術(shù)后復發(fā)風(fēng)險，有效指導患者的術(shù)后追蹤。HPV持續陽(yáng)性表示病變殘留或復發(fā)的機會(huì )增加，應嚴密隨訪(fǎng)、及早干預;而HPV陰性者可適當延長(cháng)隨訪(fǎng)間隔。建議應用HPV分型檢測判斷HPV陽(yáng)性是持續感染還是再次感染。

　　3.3評估HPV疫苗的應用效果：目前，臨床應用的HPV疫苗主要為預防性疫苗，治療性疫苗尚在研發(fā)或臨床試驗中。預防性疫苗包括四價(jià)疫苗(覆蓋的型別為HPV16、18、6、11)和二價(jià)疫苗(覆蓋的型別為HPV16、18)，兩者都能有效預防由HPV16、18引發(fā)的宮頸癌，且四價(jià)疫苗能預防由HPV6、11引發(fā)的生殖器疣。近期九價(jià)疫苗已經(jīng)上市，覆蓋型別為(HPV16、18、31、33、45、52、58、6和11)，其效果的評估需要進(jìn)一步的臨床驗證，但是無(wú)論接種了哪種疫苗，后續的宮頸癌篩查仍十分必要。

　　HPV檢測可用于疫苗療效的判定及了解有無(wú)其它類(lèi)型HPV感染。建議應用HPV分型檢測。

　　4HPV感染相關(guān)疾病的診斷和治療

　　4.1尖銳濕疣的診斷和治療

　　4.1.1尖銳濕疣的診斷：尖銳濕疣是由HPV感染引起的鱗狀上皮增生性疣狀病變，以20~29歲年輕婦女多見(jiàn)。尖銳濕疣通常依據肉眼所觀(guān)察到的典型病變做出診斷。

　　病變多見(jiàn)于舟狀窩附近、大小陰唇、肛門(mén)周?chē)㈥幍狼巴ァ⒛虻揽冢部衫奂瓣幍篮蛯m頸。病變初起為單個(gè)或多個(gè)淡紅色小丘疹，頂端尖銳，隨病變進(jìn)展，病灶逐漸增大增多;可呈乳頭狀，菜花狀、雞冠狀或團塊狀;疣體常呈粉紅色、灰白色或棕褐色;柔軟，質(zhì)脆，表面可有破潰或感染。50%~70%外陰尖銳濕疣伴有陰道、宮頸尖銳濕疣。

　　因此，對外陰尖銳濕疣者，應仔細檢查陰道及宮頸以免漏診，并且常規行宮頸細胞學(xué)檢查，以發(fā)現宮頸上皮內瘤變。對體征不典型者，需進(jìn)行輔助檢查以確診。輔助檢查包括：細胞學(xué)檢查、醋酸試驗、陰道鏡檢查、病理檢查及HPV核酸檢測。

　　4.1.2尖銳濕疣的治療治療方法：尚無(wú)根除HPV方法，治療僅為去除外生疣體，改善癥狀和體征。應根據疣體的部位、大小、數量，患者是否可以自行用藥，經(jīng)濟狀況以及醫生經(jīng)驗而選擇治療方法。

　　(1)外生殖器尖銳濕疣

　　①局部藥物治療：可選用下列物：a.0.5%足葉草毒素酊外用，每日2次，連用3日,停藥4日為1療程,可用1~4個(gè)療程，一般每天用量不超過(guò)0.5mL。此藥刺激性小，患者可自行用藥。b.50%三氯醋酸外涂，每周1次，通過(guò)對蛋白的化學(xué)凝固作用破壞疣體。一般應用1~3次后病灶可消退，用藥6次未愈應改用其他方法。c.5%咪喹莫特霜，每周3次，用藥6~10h后洗掉，可連用16周。患者能自行用藥，多在用藥后8~10周疣體脫落。

　　此藥為外用免疫調節劑，通過(guò)刺激局部產(chǎn)生干擾素及其他細胞因子而起作用。

　　②物理或手術(shù)治療：物理治療有微波、激光、冷凍。對數目多、面積廣或對其他治療方法失敗的尖銳濕疣可用微波刀或手術(shù)切除。

　　(2)陰道尖銳濕疣

　　50%三氯醋酸或10%~25%足葉草酯外用，也可選用物理治療，但治療時(shí)要防止黏膜損傷。液氮冷凍不推薦使用，因為可能引起陰道穿孔和瘺管形成。

　　(3)宮頸尖銳濕疣

　　治療宮頸濕疣前需要行細胞學(xué)檢查，必要時(shí)行陰道鏡及活組織檢查排除宮頸SIL及宮頸癌，宮頸濕疣的治療目前尚無(wú)統一規范，可根據病情選用物理治療、手術(shù)治療或者50%三氯醋酸治療。

　　(4)性伴侶的處理

　　推薦性伴侶同時(shí)進(jìn)行尖銳濕疣的相關(guān)檢查，并告知患者尖銳濕疣具有傳染性，治愈之前禁止性生活。堅持正確使用避孕套能降低發(fā)生尖銳濕疣的風(fēng)險，但避孕套不能覆蓋的地方仍有HPV感染的可能。

　　治愈標準：尖銳濕疣的治愈標準是疣體消失，其預后一般良好，治愈率較高，但各種治療均有復發(fā)可能，多在治療后的3個(gè)月內復發(fā)，復發(fā)率為25%。治療后需隨訪(fǎng)，在治療后的3個(gè)月內每2周隨訪(fǎng)1次。對反復發(fā)作的頑固性尖銳濕疣，應及時(shí)取活檢排除惡變。

　　4.2宮頸癌前病變的處理：目前，宮頸癌前病變的處理原則主要依據病變程度、年齡、細胞學(xué)結果、HPV檢測結果、陰道鏡檢查中轉化區的情況及是否需要保留生育功能等綜合考慮，進(jìn)而制定出個(gè)體化的診療方案。2014年WHO將宮頸癌前病變進(jìn)行了新的二級分類(lèi)，CIN1相當于LSIL，CIN2和CIN3相當于HSIL。

　　4.2.1CIN1的處理CIN1多自然消退，特別是年輕女性及孕婦，CIN1的處理比較保守，需要觀(guān)察。僅少數病例持續時(shí)間較長(cháng)，需要治療。目前，對于CIN1的處理，除年輕女性及孕婦外，需要結合之前的細胞學(xué)及HPV檢查結果，進(jìn)行綜合評價(jià)。

　　(1)對于細胞學(xué)檢測為ASC-US、LSIL或HPV檢測為HPV16(陽(yáng)性)、18(陽(yáng)性)或持續HPV感染的CIN1患者:建議12個(gè)月時(shí)進(jìn)行聯(lián)合篩查，如果聯(lián)合篩查均陰性，則3年時(shí)進(jìn)行依據年齡的篩查，3年時(shí)篩查再次都為陰性，則回歸常規篩查。如果細胞學(xué)病變?yōu)锳SC-US及以上或HPV陽(yáng)性，則行陰道鏡檢查。

　　(2)對于細胞學(xué)檢測為高級別鱗狀上皮內病變(ASC-H)或HSIL的CIN1患者，如果陰道鏡檢查充分且宮頸管取樣陰性，推薦診斷性錐切或在12、24個(gè)月時(shí)行聯(lián)合篩查，如聯(lián)合篩查發(fā)現一次HSIL，則轉診進(jìn)行診斷性錐切;如聯(lián)合篩查發(fā)現HPV陽(yáng)性或者細胞學(xué)改變未到達HSIL，則行陰道鏡檢查;如聯(lián)合篩查均陰性，則在3年時(shí)依據年齡重新篩查。

　　此外，回顧細胞學(xué)、組織學(xué)和陰道鏡檢查結果對于細胞學(xué)檢測為ASC-H或HSIL的CIN1患者亦可接受，如回顧的結果需要修改，則按照修改后的結果進(jìn)行處理。21～24歲的年輕女性及孕婦，CIN1的處理相對保守，處理需要個(gè)體化。

　　4.2.2CIN2、CIN3的處理：CIN3進(jìn)展為癌的概率非常高，一旦診斷，需積極處理。由于CIN2診斷結果的一致性及重復性差，目前對CIN2的處理存有爭議。CIN2中包括腫瘤性病變以及非腫瘤性病變(反應性鱗狀上皮化生、萎縮以及上皮修復性改變等)。

　　為了能更好的區分腫瘤性的病變，2014年WHO推薦對于診斷有爭議的CIN2，可以采用p16免疫組化染色，以提高宮頸病變組織學(xué)診斷以及病理醫師之間診斷的一致性，p16陽(yáng)性的CIN2按照CIN3處理，p16陰性的CIN2按照CIN1處理。另外Ki67免疫組化染色在CIN2的分流中也是比較有潛力的方法。目前有些病理學(xué)家將難以區分的CIN2和CIN3歸類(lèi)為CIN2,3。

　　組織學(xué)診斷CIN2、CIN3及CIN2,3的處理，包括初始處理和治療后隨訪(fǎng)。

　　(1)初始處理：除外年輕女性及孕婦，如陰道鏡檢查充分，宮頸錐切或者破壞治療均可。對于復發(fā)的CIN2、CIN3及CIN2,3，陰道鏡檢查不充分或宮頸管活檢發(fā)現CIN2、CIN3、CIN2,3及不能分級的CIN，均推薦診斷性錐切，不建議破壞治療。另外子宮切除不作為CIN2、CIN3及CIN2,3的首選治療。

　　(2)治療后隨訪(fǎng)：推薦在治療后12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)聯(lián)合篩查，如聯(lián)合篩查陰性，3年時(shí)重新篩查;如聯(lián)合篩查中任何結果異常，推薦陰道鏡檢查同時(shí)行宮頸管取樣;如所有篩查均陰性，即使年齡超過(guò)65歲，仍然需要至少20年才回歸常規篩查。

　　切緣陽(yáng)性或宮頸管取樣發(fā)現CIN2、CIN3及CIN2,3者，推薦在治療后4～6個(gè)月時(shí)行細胞學(xué)檢查和宮頸管取樣，另外重復診斷性錐切也可接受，若重復診斷性錐切不可行，子宮切除也可接受。21～24歲年輕女性CIN2、CIN3及CIN2,3的處理相對保守，需個(gè)體化處理。