美國生物制藥公司Biogen（百健）于2019年10月22日和日本生物制藥公司衛材（Eisai）聯(lián)合聲明，稱(chēng)其已成功研發(fā)一款可治療早期阿爾茲海默病的新藥阿杜那單抗（Aducanumab），計劃在2020年初向美國食品和藥物管理局（簡(jiǎn)稱(chēng)FDA）提交生物制品許可上市申請，同時(shí)將繼續與包括歐洲和日本在內的國際市場(chǎng)監管機構進(jìn)行談判。

如果該藥被FDA批準上市，它將成為世界上首個(gè)能改善阿爾茨海默病臨床癥狀的藥物。

阿爾茨海默病的主要病理特征之一是β-淀粉樣蛋白在大腦中聚合堆積形成β-淀粉樣斑塊沉積，主流學(xué)界認為這也是該病的主要發(fā)病原因。百健研發(fā)的這款阿杜那單抗可以通過(guò)激活免疫系統的方法直接清除β-淀粉樣蛋白，從而延緩阿爾茨海默病惡化。

為何重啟？

醫學(xué)界相關(guān)人士與投資者公認，百健的這款阿杜那單抗是多年來(lái)最有希望治療早期阿爾茨海默病的藥物，FDA也早在2016年為其開(kāi)通了快速審批通道。但因臨床試驗效果不佳，百健于今年3月終止了該項目。

百健的研究項目包含EMRGE和ENGAGE兩個(gè)臨床試驗，招募早期阿爾茲海默病患者作為試驗對象。前者覆蓋了1638位受試者，后者覆蓋了1647位。研究計劃在18個(gè)月的時(shí)間，以每月一次的頻率給患者注射阿杜那單抗，長(cháng)期追蹤對照組的病癥發(fā)展情況。

2019年3月，一家第三方獨立數據監測委員會(huì )對兩個(gè)臨床試驗進(jìn)行了無(wú)效性分析。分析認為，阿杜那單抗在人體臨床試驗中無(wú)法達到預期的效果，對照組未出現任何肉眼可見(jiàn)的差別。于是，百健與它的合作伙伴衛材終止了這個(gè)項目。

但是事情在最近出現了反轉。由于3月的那次評估使用的是2018年12月之前的數據，隨著(zhù)III期臨床試驗的全部結束，EMERGE和ENGAGE兩項III期臨床試驗最終產(chǎn)生了2066個(gè)可用數據，比此前所進(jìn)行的無(wú)效性分析的樣本數據集多出了318個(gè)。

研究人員重新分析了新老數據后意外地發(fā)現，長(cháng)時(shí)間使用高劑量（10mg/kg）藥物至2019年3月的小組中，部分患者的認知能力得到了改善。這可以從他們接受的臨床癡呆評定量表和簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查評估中體現。此外，經(jīng)過(guò)12個(gè)月的治療，PET（正電子發(fā)射計算機斷層顯像）掃描顯示患者大腦中的淀粉樣斑塊大面積減少。相較之下，低劑量組沒(méi)有這么顯著(zhù)的效果。

抗阿爾茨海默病的藥物研發(fā)失敗率極高。過(guò)去十幾年，120種以上相關(guān)藥物研發(fā)以失敗告終。今年3月百健宣布終止萬(wàn)眾矚目的阿杜那單抗項目后，市值蒸發(fā)了180億美元。這次結果的反轉不僅令百健內部人士感到震驚，也重燃了阿爾茨海默病研究者們，和生物制藥公司與患者家庭的希望。

巨大的社會(huì )效應

阿爾茨海默病是以進(jìn)行性認知功能障礙和記憶損害為特征的神經(jīng)退行性疾病，主要影響記憶和其他心智能力，記憶喪失是其常見(jiàn)的首發(fā)癥狀。與自然衰老的正常表現不同，隨著(zhù)病情的發(fā)展，阿爾茨海默病患者的推理能力、語(yǔ)言能力、決策能力、判斷力和其他關(guān)鍵技能逐步喪失，精神狀態(tài)反復無(wú)常，無(wú)法獨立進(jìn)行日常生活。2018年5月，世界衛生組織指出，阿爾茨海默病與其他失智癥已位列全球第五大致死原因。

由于阿爾茨海默病的病因還未被發(fā)現，該病目前難以預防，且無(wú)有效診療手段，一旦發(fā)病就毫無(wú)逆轉余地，只能盡力延緩病情發(fā)展。不過(guò)，淀粉樣蛋白級聯(lián)反應假說(shuō)是目前很多學(xué)者較為接受的一個(gè)學(xué)說(shuō)。如果阿杜那單抗有效，淀粉樣蛋白級聯(lián)反應假說(shuō)將會(huì )被證實(shí)。“此藥如果有效，就證明這幾年我們的研究方向是正確的。”德國神經(jīng)衰退系統疾病中心的負責人ChristianHaass接受采訪(fǎng)時(shí)說(shuō)。如果無(wú)效，大部分研究人員都需要調轉方向重新開(kāi)始。

研究顯示，阿爾茨海默病是老齡人口中發(fā)病率最高的疾病之一。老年人的患病幾率會(huì )隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而升高，每五年就會(huì )翻倍。而中國是老年人數量增長(cháng)最多的國家，截至2018年底，中國60歲及以上人口2.49億人，占總人口的17.9％，65歲及以上1.67億人，占比11.9％。業(yè)界預判，到2030年，中國每4個(gè)人中就有一名60歲以上的老人。《世界阿爾茨海默病報告（2015）》預計，至2030年，將有逾1600萬(wàn)中國人遭受失智癥困擾。

目前有測算表明，至2050年，僅美國市場(chǎng)，對阿爾茨海默病人的看護成本將達1千億美元。FDA不一定能批準阿杜那單抗上市，但一旦通過(guò)，它將使無(wú)數患者及其家庭受益，啟發(fā)更多相關(guān)研究，產(chǎn)生巨大的社會(huì )經(jīng)濟效應。

不過(guò)，學(xué)界和投資界還沒(méi)有被這一消息沖昏頭腦，大多數人均保持審慎態(tài)度。由于阿杜那單抗項目產(chǎn)生的新數據及相關(guān)分析還未發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊上，相關(guān)學(xué)者專(zhuān)家們迫不及待想對樣本、實(shí)驗設置與過(guò)程等發(fā)問(wèn)。百健計劃在今年12月在美國加州舉行的阿爾茨海默病臨床試驗會(huì )議上提供完整的數據。

即便成功上市，阿杜那單抗也有其副作用。部分患者接受高劑量注射后出現了腦水腫現象，但劑量小藥效也無(wú)法發(fā)揮。此外，高劑量使用阿杜那單抗，對于每個(gè)早期阿爾茲海默病患者是否都有效，對于晚期患者是否有效，目前都是未知。無(wú)論如何，阿杜那單抗的前景為醫學(xué)界、患者及家屬提供了新的希望。未來(lái)的阿爾茲海默病研究無(wú)疑也將借助這次實(shí)驗數據找到新的靈感。