GOTTESMANLL等教授早在1973年就認識到了精神障礙遺傳性的問(wèn)題，但目前精神障礙的診斷分類(lèi)系統仍是基于癥狀學(xué)而分類(lèi)的，沒(méi)有充分的病因學(xué)的證據以及與疾病病理機制相關(guān)的研究作為分類(lèi)基礎。精神病學(xué)專(zhuān)家們認為從基因到臨床癥狀有一個(gè)很長(cháng)的距離，這個(gè)“距離”非常難以揭示，因為存在著(zhù)長(cháng)時(shí)間的“基因-基因”之間以及“基因-環(huán)境”之間的相互作用。雖然進(jìn)行了許多精神障礙遺傳學(xué)研究但具有強烈遺傳傾向性的疾病——雙相情感障礙的風(fēng)險基因至今仍然沒(méi)有被證實(shí)。因此，有專(zhuān)家建議通過(guò)雙相情感障礙內表型的研究來(lái)克服其遺傳學(xué)研究方面的弱點(diǎn)。

內表型是與基因和神經(jīng)精神疾病臨床癥狀相關(guān)的生物指標，可以理解為基因和臨床癥狀之間內在聯(lián)系的媒介。針對內表型的研究者認為比起復雜的精神障礙臨床癥狀群，基因是恒定的，同時(shí)基因與癥狀之間的內表型變化也相對不太復雜。在目前精準醫學(xué)日益盛行的背景下，內表型不僅可以幫助理解風(fēng)險基因和臨床癥狀之間的聯(lián)系性，同時(shí)對明確精神障礙的診斷、治療、病理過(guò)程以及疾病的預防也有一定價(jià)值。

認知心理學(xué)

針對雙相情感障礙的認知心理學(xué)測評發(fā)現許多有趣的現象，有研究報道動(dòng)詞學(xué)習和記憶能力的缺陷可能是雙相情感障礙的一個(gè)內表型。MACCABE教授通過(guò)隊列研究發(fā)現青少年期學(xué)習成績(jì)在平均線(xiàn)以上是成年期發(fā)生雙相障礙的一個(gè)危險因素。另外，BORA教授通過(guò)薈萃分析發(fā)現注意缺陷和執行功能不足(如反應抑制)也是雙相情感障礙的內表型。

興趣減退、樂(lè )趣喪失、動(dòng)機缺乏是雙相抑郁的核心癥狀，而無(wú)控制的興奮，動(dòng)機增強是雙相躁狂的核心癥狀，這些癥狀均指向犒賞系統的調節異常，犒賞系統對動(dòng)機和驅動(dòng)有著(zhù)重要的調節作用。臨床常用一些相對簡(jiǎn)單的行為實(shí)驗(如貨幣刺激)來(lái)評估雙相情感障礙患者犒賞系統是否存在功能紊亂，但這些測量方法依據的是患者目前的情感癥狀，并沒(méi)有反應出疾病的內表型。

多巴胺在大腦犒賞系統中發(fā)揮著(zhù)重要作用，研究人員通過(guò)一些物質(zhì)來(lái)增強或抑制多巴胺效果，觀(guān)察動(dòng)物的行為反應來(lái)描述疾病的內表型。我們可以用大家所熟知的“糖耐量實(shí)驗”來(lái)類(lèi)比，“糖耐量實(shí)驗”比起空腹血糖或隨機血糖的測定對糖尿病的診斷價(jià)值更高。

行為經(jīng)濟學(xué)

近些年，行為經(jīng)濟學(xué)的發(fā)展為人們對精神障礙的研究提供了一個(gè)新的視野。經(jīng)濟決定論認為行動(dòng)的選擇是大腦中的反應，大腦犒賞系統會(huì )評估一種選擇的價(jià)值，利益最大化的行動(dòng)將會(huì )被選擇和執行。動(dòng)機障礙是情感障礙的一個(gè)核心特征，行為經(jīng)濟學(xué)有可能對雙相障礙的研究產(chǎn)生革命性的影響，通過(guò)對雙相障礙患者進(jìn)行的實(shí)用性期望的行為學(xué)實(shí)驗研究發(fā)現雙相障礙患者由于風(fēng)險評估調節功能的異常而使得躁狂-抑郁非常容易切換。進(jìn)一步的研究有可能揭示這種實(shí)驗是否能夠反映情感障礙患者的病理過(guò)程，這對情感障礙的精準治療有重要價(jià)值。

功能成像

通過(guò)功能成像技術(shù)可以評估雙相障礙患者的腦功能和結構及其化學(xué)成分的變化。情感障礙的一個(gè)比較好的研究范式是對面部表情的評估；同時(shí)，皮層下神經(jīng)活動(dòng)增強是一個(gè)相對一致性的實(shí)驗范式；大腦邊緣區域(杏仁核、海馬旁回、紋狀體)與前額葉皮層結合區腦電活動(dòng)的減少，這種范式不僅在雙相障礙患者中存在，同時(shí)在情感障礙疾病譜中均有存在，包括單相抑郁和焦慮障礙。

有研究證實(shí)皮層下活動(dòng)增強的病人對抗抑郁藥物的反應比活動(dòng)不強的病人的要好，抗抑郁藥物可能對邊緣活動(dòng)增強的情感障礙患者效果更佳，這些研究的發(fā)現對臨床治療是有一定幫助的。此外，深部腦刺激對邊緣腦區活動(dòng)增強的患者也有較好的療效，MAYBERG教授和他的同事們最近發(fā)現，深部腦刺激不僅對單相抑郁有效，而且對雙相抑郁也有較好療效，且不會(huì )使其轉變?yōu)樵昕窕蜉p躁狂的風(fēng)險增加。

結構成像

近些年雙相情感障礙的結構成像研究產(chǎn)生了四項重要發(fā)現：①雙相情感障礙患者前扣帶的腦容量異常、白質(zhì)的完整性降低與其遺傳風(fēng)險有關(guān)。②在雙相情感障礙的疾病進(jìn)程中，區域性腦容量減少。③與未使用鋰鹽治療的患者相比，使用鋰鹽治療的雙相障礙患者的腦容量更大。④雙相情感障礙患者的白質(zhì)萎縮程度比正常人群要高。

有證據表明，過(guò)量使用皮質(zhì)激素、谷氨酸的神經(jīng)毒性、線(xiàn)粒體功能障礙以及應激誘導的神經(jīng)營(yíng)養因子減少都可能導致大腦灰質(zhì)的減少。這些神經(jīng)營(yíng)養和或神經(jīng)毒性在雙相障礙疾病進(jìn)程中的不同作用，可能會(huì )增加雙相障礙復發(fā)的風(fēng)險，對其治療的分化有重要的影響。

此外，有證據表明灰質(zhì)體積增加可以作為鋰鹽治療雙相障礙的一個(gè)長(cháng)期療效觀(guān)察指標。在大腦結構發(fā)生變化的情況下，神經(jīng)保護藥物，如鋰和丙戊酸，可能是最好的治療方案，因為它們具有神經(jīng)營(yíng)養的作用，可以抑制潛在的臨床癥狀。

在腦血管損傷和偏頭痛的老年患者中，常會(huì )發(fā)現腦白質(zhì)異常的高信號狀態(tài)。而在雙相情感障礙中，這種改變通常會(huì )在發(fā)病前或發(fā)病不久之后出現。這表明，導致神經(jīng)萎縮和細胞死亡的神經(jīng)可塑性和細胞彈性的損害，可能是雙相情感障礙的一個(gè)重要病理過(guò)程。這些結構影像學(xué)的變化都可以作為雙相情感障礙的內表型來(lái)進(jìn)一步研究。

核磁共振光譜學(xué)

核磁共振光譜學(xué)是一種相對較新的成像方法，其可以測量大腦某些特定遞質(zhì)的濃度。利用該技術(shù)對雙相情感障礙患者進(jìn)行大腦遞質(zhì)濃度進(jìn)行測定，發(fā)現了雙相障礙患者前額葉皮質(zhì)谷氨酸復合物(glutamate/glutamine,Glx)的濃度增加，也就是在任何所檢測的雙相障礙患者前額葉腦區均有增加，而不考慮是何種藥物治療。Glx反映了谷氨酸和谷氨酰胺的總濃度，對于這一發(fā)現，我們必須考慮到Glx并不是直接的谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)濃度。因為大腦中只有20%的谷氨酸是作為神經(jīng)遞質(zhì)功效的，而其余80%的谷氨酸是作為一種代謝產(chǎn)物存在的。

從這個(gè)意義上說(shuō)，雙相情感障礙可以被認為是一種腦代謝性障礙。線(xiàn)粒體代謝功能的抑制導致了谷氨酸濃度的增加，這表明線(xiàn)粒體功能障礙在雙相情感障礙的發(fā)病機制中起著(zhù)重要作用。有證據表明，低谷氨酰胺水平與氯胺酮良好的抗抑郁效果之間存在關(guān)聯(lián)，情緒穩定劑，如鋰、丙戊酸和拉莫三嗪，均有調節谷氨酸系統的功效。這些雙相障礙內表型的研究對雙相障礙的靶向治療是有價(jià)值的。

免疫學(xué)

與健康成人和單相抑郁癥患者相比，雙相障礙患者的過(guò)早死亡風(fēng)險增加了1.5～3倍，而且不考慮自殺的風(fēng)險因素。這種過(guò)高死亡率的主要原因被認為是與軀體疾病的高共病率引起的，高達80%的雙相障礙患者同時(shí)也患有代謝和/或心血管疾病。這不能僅歸因于藥物治療的副作用或患者不健康的生活方式，而是雙相障礙疾病本身病理過(guò)程的一部分。

基于免疫學(xué)的研究發(fā)現，雙相情感障礙是一種多系統炎癥性疾病。這一假說(shuō)是基于在雙相情感障礙患者中觀(guān)察到如IL-6，IL-10，TNF-a等炎癥因子的增加，而同樣的變化也出現在心血管系統疾病中。IL-6與雙相情感障礙的癥狀?lèi)夯凹膊⊥砥诎Y狀有關(guān)。臨床上針對免疫過(guò)程的治療方法對雙相障礙患者顯示出較好的療效，同時(shí)這些治療方法對于減少雙相障礙患者的復發(fā)率和死亡率也有幫助。