大約三分之一的抑郁癥患者對現有抗抑郁藥應答不佳；即便治療有效，當前抗抑郁藥的起效速度及治愈率也往往難以讓人滿(mǎn)意。研究顯示，谷氨酸能神經(jīng)傳遞異常參與了心境障礙的病理生理學(xué)進(jìn)程，而N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑氯胺酮已在多項研究中展示了其快速改善抑郁癥狀的潛力。然而，氯胺酮需靜脈給藥，對其臨床應用造成了限制。

作為氯胺酮的右旋異構體，艾氯胺酮（Esketamine）與NMDA受體的親和力高于左旋異構體。此前已有研究顯示，艾氯胺酮靜脈給藥可快速改善抑郁癥狀；目前，研究者正在研發(fā)給藥更方便的經(jīng)鼻劑型，用于治療難治性抑郁（TRD）。日前，研究者開(kāi)展了一項2期隨機雙盲安慰劑對照研究，旨在探討艾氯胺酮經(jīng)鼻給藥聯(lián)合口服抗抑郁藥治療TRD的療效及安全性，該研究于2017年12月27日在線(xiàn)發(fā)表于權威期刊《美國醫學(xué)會(huì )雜志·精神病學(xué)》（JAMAPsychiatry，影響因子15.307）。

本項研究共納入了67名TRD患者（女性38人，平均年齡44.7[10.0]歲），基線(xiàn)時(shí)30項抑郁癥狀學(xué)問(wèn)卷（IDS）總分≥34，提示中重度抑郁。研究第一階段（1-15天），這些受試者在口服抗抑郁藥的基礎上以3:1:1:1的比例隨機分入安慰劑組、艾氯胺酮28mg組、艾氯胺酮56mg組及艾氯胺酮84mg組，每周經(jīng)鼻給藥2次，雙盲治療2周；第二階段（15-74天），來(lái)自安慰劑組的28名中重度抑郁患者以1:1:1:1的比例重新隨機分入上述四組，其他患者維持原治療方案，接受開(kāi)放標簽治療，給藥頻率逐漸減至每周一次及每?jì)芍芤淮巍Ｑ芯恐饕D歸為每個(gè)治療階段基線(xiàn)至第8天的MADRS減分情況。

結果顯示，艾氯胺酮三個(gè)劑量組的MADRS減分均顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組（28mg:?4.2[2.09]；56mg:?6.3[2.07]；84mg:?9.0[2.13]），差異均具有統計學(xué)意義，且呈現顯著(zhù)的量效關(guān)系（P<0.001）。開(kāi)放標簽期內，盡管給藥頻率降低，但艾氯胺酮的抗抑郁效應似乎得以維持（?7.2[1.84]）。另外，艾氯胺酮總體耐受性良好：雙盲治療期內，艾氯胺酮組的56名受試者中僅3人（5%）因不良反應而停藥。

目前的抗抑郁藥治療中，約三分之一的抑郁癥患者對藥物應答不佳，且多數藥物起效時(shí)間慢，臨床治愈率低。NMDA受體拮抗劑氯胺酮在多項研究中展示了其快速改善抑郁癥的潛力，其右旋異構體艾氯胺酮作為一種新型的抗抑郁藥與NMDA受體的親和力高于左旋異構體，有著(zhù)非常廣闊的前景，尤其在難治性抑郁的患者中，艾氯胺酮靜脈制劑可以快速改善抑郁癥狀。目前艾氯胺酮鼻噴劑型研究結果顯示，不同劑量的艾氯胺酮對抑郁的有效率與安慰劑相比具有統計學(xué)意義，且呈現顯著(zhù)的量效關(guān)系，總體耐受性好。

從醫生的角度來(lái)說(shuō)，難治性抑郁癥患者藥物治療的選擇有限，且抗抑郁藥的起效時(shí)間普遍偏晚，這使醫生急需一種起效快、臨床治愈率高的抗抑郁藥來(lái)更好地治療難治性抑郁癥患者。從患者的角度來(lái)說(shuō)，抗抑郁藥治療的副反應大，藥物的臨床治愈率不高，這使他們急需起效迅速且療效優(yōu)良的抗抑郁藥物來(lái)改善癥狀。

在抑郁癥的臨床治療實(shí)踐中，宜選用快速起效、副反應小且臨床效果好的治療藥物以達到快速改善患者癥狀、增加依從性及避免復發(fā)的效果，使患者得到最大程度的獲益。而對于難治性抑郁癥患者，在治療時(shí)可聯(lián)合使用不同作用機制的抗抑郁藥物，或聯(lián)用增效劑，來(lái)提高治療效果。

面對疾病時(shí)，醫生總希望自己有十八般兵器，而不是五把劍、三把刀，因為套路被摸清就不容易贏(yíng)了。抑郁障礙作為一組高異質(zhì)性疾病，可能存在不同的亞型，各亞型之間的病理過(guò)程也可能有所差異，因此可能需要不同作用機制的抗抑郁藥。SSRI、SNRI大行其道多年，卻因機制類(lèi)似只能改善三分之二抑郁障礙患者的癥狀，直至新型藥物氯胺酮的出現終于讓精神科醫生在面對難治性患者時(shí)有了一些期待。但是，靜脈使用的方法讓氯胺酮受到很大限制。

基于此Ella等采用隨機對照試驗的方法探索了抗抑郁藥基礎上聯(lián)合氯胺酮經(jīng)鼻給藥對于難治性抑郁障礙的有效性和安全性，該研究發(fā)表在2017年12月JAMApsychiatry：67例受試者經(jīng)過(guò)10周治療及8周后續隨訪(fǎng)，結果發(fā)現不同劑量的氯胺酮組均優(yōu)于安慰劑組，且具有量效關(guān)系，氯胺酮總體耐受性良好。

該研究對于未來(lái)的藥物開(kāi)發(fā)與臨床應用具有很強的指導意義，但我們還需謹慎考慮氯胺酮長(cháng)期療效和安全性的問(wèn)題，因為我們在該研究中看到，相比于第1天的療效，28mg和56mg劑量組的第8天療效有下降趨勢，這種趨勢是否對成癮風(fēng)險有所提示。成癮一直是氯胺酮長(cháng)期使用的一個(gè)潛在焦點(diǎn)問(wèn)題，未來(lái)的研究也會(huì )主要關(guān)注氯胺酮長(cháng)期療效和安全性。而同樣作為NMDA受體拮抗劑，氯胺酮與美金剛表現出完全不一樣的臨床效果，因此對于氯胺酮抗抑郁的作用機制也值得進(jìn)一步的探究。

精神科治療一直處于經(jīng)驗性用藥的階段，雖然近年來(lái)個(gè)體化治療或精準治療的呼聲越來(lái)越高，但是在精神科尚未有突破性進(jìn)展。目前，最大的阻礙可能還在于精神障礙的診斷分類(lèi)系統。精神科診斷一直以癥狀學(xué)診斷為主，缺乏用于診斷的生物標志物，我們尚不清楚抑郁障礙究竟可以分為幾個(gè)亞組以及不同亞組的病理機制是否各有不同。治療對象尚不明確，如何談及精準治療。

對患者而言，追求療效最大化同時(shí)副反應最小化的期望，依然無(wú)法以客觀(guān)標準體現出來(lái)，不斷的「試錯」治療會(huì )損耗患者的治療期望和依從性。維持治療的時(shí)間和復發(fā)風(fēng)險的評估也無(wú)法實(shí)現客觀(guān)化和標準化，所以有些需要長(cháng)期服藥的患者可能提前中止治療導致復發(fā)，而有些不需要長(cháng)期服藥的患者可能一直不敢停藥。臨床中很多所謂的標準（例如維持治療時(shí)間和藥物劑量）是否是正確的，尚未可知。

在這種情況之下，我們要如何優(yōu)化抗抑郁治療？

首先，還是要強調正確診斷的重要性，比如單相抑郁和雙相抑郁的鑒別，比如真性癡呆和假性癡呆的鑒別，一旦診斷錯誤，治療就很難奏效。

其次，治療開(kāi)始階段醫患聯(lián)盟具有非常重要的作用，首次訪(fǎng)談就要考慮到全病程管理和疾病宣教，每一次選藥都要兼顧短期療效/副反應和短期療效/副反應。

再次，我們的治療目標并非簡(jiǎn)單的不惜任何代價(jià)將抑郁癥狀消除，而是要以最小的代價(jià)幫助患者達到臨床痊愈。在這種考慮之下，單藥治療會(huì )更為可取。

同時(shí)，我們還需要重視足量足療程治療，因為研究已經(jīng)證實(shí)殘留癥狀的存在會(huì )導致抑郁復發(fā)風(fēng)險升高。很多時(shí)候，患者沒(méi)有達到理想的治療目標，是因為醫生沒(méi)有給予充分劑量的治療藥物。而對于足療程的設定，需要考慮患者的社會(huì )心理因素影響。

最后，我們可以根據抑郁障礙患者的臨床特征來(lái)推測腦內神經(jīng)遞質(zhì)的變化，從而選擇更有針對性的抗抑郁藥物，雖然這種方式不能解決所有問(wèn)題，但至少可以讓我們不會(huì )完全盲目。